HOPE3研究解读.

心脏终点事件预防评估-3研究解读HeartOutcomesPreventionEvaluation-3(HOPE-3)Trial研究背景•ASCVD是最主要的致死病因•预防是最好的治疗：应及早启动心血管疾病一级预防•既往的ASCVD一级预防研究几乎均在心血管疾病的高危人群中完成，而在更广泛的中危或低危人群中，研究甚少•他汀类药物与降压药通过降低胆固醇与血压水平而使5年内主要不良心血管事件减少20%~30%，但其一级预防尚未获得明确结论2016年ACC年会报告了HOPE-3研究结果，并于NEJM在线发表HOPE-3全球入组,28.9%来自中国YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]21个国家228家中心12705例研究对象3691例来自中国参与本项研究的国家：阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、哥伦比亚、捷克共和国、厄瓜多尔、匈牙利、印度、以色列、韩国、马来西亚、荷兰、菲律宾、俄罗斯、斯洛伐克、南非、瑞典、英国，乌克兰HOPE-3研究的设计：针对最为广泛的CVD中危人群HOPE-3研究始于2007年，采取2×2析因设计，是一项国际性、大规模、多中心参与、长期随访、双盲、随机、安慰剂对照的临床试验HOPE-3研究解读研究设计研究结果分析降压分支降脂分支联合治疗临床意义研究目的在既往无CVD的中危人群中，评价各项治疗方案降低心血管事件的临床效果：1、降压治疗：采用固定剂量坎地沙坦16mg+氢氯噻嗪12.5mg/天2、降脂治疗：瑞舒伐他汀10mg/天3、联合治疗：降压+降脂LonnE,etal;HOPE-3Investigators.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.中危人群的入组、排除标准入组标准排除标准男性≥55岁，女性≥65岁至少合并下列一项风险因素：•腰臀比，女性≥0.85，男性≥0.90•近5年内经常抽烟•HDL-C低水平（男性1.0mmol/L，女性1.3mmol/L）•血糖异常（空腹血糖受损、糖耐量减低，或单纯控制饮食治疗的早期糖尿病）•早期肾功能不全•直系亲属早发CHD家族史（男性55岁，女性65岁）•签署知情同意书•CVD•出现研究用药的适应症或禁忌症•症状性低血压•慢性肝病（肝硬化或持续性肝炎）或肝功能异常（ALT或AST＞3ULN）•炎性肌病（如皮肌炎或多发性肌炎）或肌酸激酶3ULN•中度肾功能不全，定义为血清肌酐＞180mmol/L（2.0mg/dL）或eGFR45mL/min/1.73m2•采用环孢素或贝特类药物治疗•其他干扰研究进行的严重情况或参与其他实验用药治疗LonnE,etal;HOPE-3Investigators.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.中危人群的定义：主要心血管事件年均发生率约为1%注意:研究对受试者的胆固醇水平及血压水平数值并无明确要求受试者一般资料受试者平均年龄为65.8岁，男性占53.8%平均随访5.6年其中高血压患者38%，基线血压水平136.6/81.6mmHg早期糖尿病患者5.6%（均接受降糖药物治疗）存在≥2种心血管疾病危险因素者达70%，BMI27.1kg/m2，TC5.2mmol/L，TG1.6mmol/L，LDL-C3.2mmol/L，HDL-C1.3mmol/L，hs-CRP1.9mg/L所有受试者均未接受ARB、ACE抑制剂或利尿剂、以及他汀或贝特类药物的治疗研究流程YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]入选者（n=15469）合格者（n=14682）接受两个活性研究药物治疗1977退出研究（13.5%）：509例（3.5%）因副作用483例（3.3%）因个人意愿844例（5.7%）因依从性不佳141例（1.0%）其他原因随机分组（n=12705）随机分组6周后开始随访（平均5.6年），每6个月评估依从性、副作用和合并使用药物及终点事件2007年5月启动入选和筛选4周活性药物单盲洗脱期瑞舒伐他汀10mg(n=3181)坎地沙坦16/HCTZ12.5mg(n=3176)瑞舒伐他汀10mg+坎地沙坦16/HCTZ12.5mg(n=3180)安慰剂(n=3168)随机分组后的治疗和随访流程简单，对于实际临床操作具有更好的参考价值研究设计•大规模国际多中心临床研究，采用随机分组、双盲、安慰剂对照、2X2析因分析的研究设计。•对比下列治疗方案对中危人群主要心血管终点事件的影响LonnE,etal;HOPE-3Investigators.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.坎地沙坦16mg+氢氯噻嗪12.5mgN=6356安慰剂N=6349瑞舒伐他汀10mgN=6361降脂联合降压N=3180降脂N=3181安慰剂N=6344降压N=3176安慰剂N=3168降脂分支研究降压分支研究研究终点•第一主要复合终点：心血管死亡+非致死性心肌梗死+非致死性脑卒中；•第二主要复合终点：心血管死亡+非致死性心肌梗死+非致死性脑卒中+心脏骤停复苏+心力衰竭+动脉血运重建术；•次要终点：第二主要复合终点+具有客观证据的缺血性心绞痛；（降压分支）致死性或非致死性卒中•其他终点：总死亡率、主要终点的各单项指标、安全性LonnE,etal.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.HOPE-3研究解读研究设计研究结果分析降压分支降脂分支联合治疗临床意义降压分支的对比研究•在既往无CVD的中危人群中，对比下列治疗方案对临床主要心血管终点事件的影响：LonnE,etal;HOPE-3Investigators.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.坎地沙坦16mg+氢氯噻嗪12.5mgN=6356安慰剂N=6349瑞舒伐他汀10mgN=6361降脂联合降压N=3180降脂N=3181安慰剂N=6344降压N=3176安慰剂N=3168降压分支研究降压分支：血压降低LonnEM,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]坎地沙坦+氢氯噻嗪安慰剂安慰剂收缩压（mmHg）ΔBP=6.0/3.0mmHg与基线血压水平相比，坎地沙坦氢氯噻嗪治疗组血压平均降低10.0/5.7mmHg，而安慰剂治疗组血压平均降低4.0/2.7mmHg。扣除安慰剂效应，坎地沙坦氢氯噻嗪降低血压6.0/3.0mmHg。平均随访5.6年降压分支：总体心血管事件终点无显著差异终点事件降压治疗组(N=6356)安慰剂组(N=6349)风险比(95%CI)P值主要复合终点（n,%）第一终点260(4.1)279(4.4)0.93(0.79–1.10)0.40第二终点312(4.9)328(5.2)0.95(0.81–1.11)0.51次要终点（n,%）第一终点335(5.3)364(5.7)0.92(0.79–1.06)0.26卒中75(1.2)94(1.5)0.80(0.59–1.08)0.14主要和次要终点各单项指标（n,%）心血管死亡155(2.4)170(2.7)0.91(0.73–1.13)0.40MI52(0.8)62(1.0)0.84(0.58–1.21)0.34心力衰竭21(0.3)29(0.5)0.72(0.41–1.27)0.26动脉血运重建术64(1.0)74(1.2)0.86(0.62–1.21)0.39缺血性心绞痛51(0.8)69(1.1)0.74(0.51–1.06)0.10CVD住院319(5.0)331(5.2)0.96(0.83–1.12)0.63LonnEM,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]降压分支：仅基线SBP143.5mmHg亚组有显著获益LonnEM,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]第一主要复合终点亚组SBP均值BP差值坎地沙坦+氢氯噻嗪安慰剂风险比(95%CI)坎地沙坦+氢氯噻嗪更好安慰剂更好第二主要复合终点亚组SBP均值BP差值坎地沙坦+氢氯噻嗪安慰剂风险比(95%CI)坎地沙坦+氢氯噻嗪更好安慰剂更好降压分支研究结论•固定剂量坎地沙坦16mg+氢氯噻嗪12.5mg/天可降低血压6.0/3.0mmHg，但不能显著降低中危人群的总体心血管终点事件•仅在血压最高的1/3人群中显著降低心血管终点事件–基线SBP143.5mmHg，均值为154mmHg•对血压处于中位1/3者无影响；血压处于低位1/3者反而呈有害趋势LonnEM,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]HOPE-3研究解读研究设计研究结果分析降压分支降脂分支联合治疗临床意义降脂分支的对比研究•在既往无CVD的中危人群中，对比下列治疗方案对临床主要心血管终点事件的影响：LonnE,etal;HOPE-3Investigators.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.坎地沙坦16mg+氢氯噻嗪12.5mgN=6356安慰剂N=6349瑞舒伐他汀10mgN=6361降脂联合降压N=3180降脂N=3181安慰剂N=6344降压N=3176安慰剂N=3168降脂分支研究降脂分支：显著降低LDL-C、Apo-B和hsCRPYusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]瑞舒伐他汀安慰剂安慰剂Δ=34.6mg/dl瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀年年年安慰剂安慰剂Δ=0.23g/l26.5%P0.00122.0%P0.001P0.001log均值Δ=0.19mg/L降脂分支：主要复合终点发生率显著降低YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]第一主要复合终点累积发生率第二主要复合终点累积发生率安慰剂瑞舒伐他汀HR=0.76；95%CI0.64-0.91P=0.002NNT=91年安慰剂P0.001HR=0.75；95%CI0.64-0.88NNT=73年瑞舒伐他汀24%25%降脂分支：卒中与心梗发生率显著降低YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]卒中累积发生率安慰剂瑞舒伐他汀P=0.02年P=0.02安慰剂瑞舒伐他汀年心梗累积发生率35%30%降脂分支：总体心血管事件显著降低终点事件瑞舒伐他汀组(N=6361)安慰剂组(N=6344)风险比(95%CI)P值主要复合终点（n,%）第一终点235(3.7)304(4.8)0.76(0.64-0.91)0.002第二终点277(4.4)363(5.7)0.75(0.64-0.88)0.001次要终点（n,%）306(4.8)393(6.2)0.77(0.66-0.89)0.001主要和次要终点各单项指标（n,%）心血管死亡154(2.4)171(2.7)0.89(0.72-1.11)0.31MI45(0.7)69(1.1)0.65(0.44-0.94)0.02卒中70(1.1)99(1.6)0.70(0.52-0.95)0.02CVD住院281(4.4)369(5.8)0.75(0.64-0.88)0.0003YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]降脂分