ICH_Q3CR6_Step2_22Oct2015

ICH三方协调指导原则：ICHQ3C(R6)1Q3C(R6)：MIBK（甲基异丁基酮）的PDE值修正、新增TEA（三乙胺）的PDE值第二阶段，2015年6月发布法律声明：略。目录一、背景---Q3C的维护.................................................................................................................2二、最新维护流程的目的.............................................................................................................2三、三乙胺（TEA）......................................................................................................................2四、TEA：PDE值的计算*.............................................................................................................2五、甲基异丁基酮（MIBK）........................................................................................................2六、MIBK：新的NTP数据...........................................................................................................3七、MIBK的PDE值计算...............................................................................................................3八、MIBK的PDE值计算*.............................................................................................................3九、结论.........................................................................................................................................3十、后续步骤------工作计划.........................................................................................................3ICH三方协调指导原则：ICHQ3C(R6)2一、背景---Q3C的维护1.1997年ICHQ3C母指南进入第5阶段；2.1999年一项Q3C的维护协议通过，维护专家工作组（EWG）成立；3.该协议包含对溶剂PDE值（可允许日暴露量）的再评估，同时允许对该指南中已存的PDE值进行最小限度的修改。3.协议也接受在充分毒性数据基础上对新增溶剂PDE值的添加。二、最新维护流程的目的2014年提议的维护流程：1.在新的毒理学数据可用情况下，修改现有溶剂甲基异丁基酮（MIBK）的PDE值。2.新增三乙胺（TEA）溶剂的PDE值。三、三乙胺（TEA）EWG对TEA毒性数据可用性的评价：1）基因毒性：有限数据，无证据显示具基因毒性。2）致癌性：无可用数据。3）生殖毒性：无对PDE计算的可靠研究。4）重复给药剂量毒性：大鼠长期亚慢性吸入研究数据适用于PDE值的计算。5）其他动物毒性研究缺乏足够数据，而不能用于计算PDE值。四、TEA：PDE值的计算*（*：见Q3C指南对PDE值计算的详细信息）1.大鼠长期亚慢性吸入研究1）所有给药组未出现与治疗剂量相关的反应。2）最高剂量为247ppm的NOAL值用于计算PDE值。3）PDE=62.5mg/天。五、甲基异丁基酮（MIBK）1.MIBK在1997年的Q3C母指南中被归为第三类溶剂（即低潜在毒性的溶剂）。2.根据对那时毒性数据的评估，制定PDE值为100mg/天。3.基于新的毒性数据（NTP*为期2年对啮齿类动物的致癌性研究，*：美国国家毒理学项目ICH三方协调指导原则：ICHQ3C(R6)3组）对PDE值进行修改。六、MIBK：新的NTP数据1.NTP对MIBK进行了为期2年的大鼠及小鼠的吸入研究。2.对MIBK毒性及致癌性的最初研究目标是在大鼠的肾脏及小鼠的肝脏中。3.NTP得出的结论：部分证据显示对大鼠及小鼠具致癌性。4.IARC*（*：国际癌症研究机构）将MIBK界定为二类致癌物质（即对人可能致癌）。七、MIBK的PDE值计算1.研究显示不会对人诱发肿瘤（鼠特异性单克隆抗体）；由雌鼠中慢性进行性肾病研究对PDE值进行计算（LOEL=450ppm）。PDE=22.5mg/天。2.肿瘤试验研究结果不能排除与人类无关，900ppm的NOAL值用于PDE值计算；PDE=44.9mg/天。八、MIBK的PDE值计算*（*：见Q3C指南对PDE值计算的详细信息）1.对小鼠的研究中，最高剂量下的MIBK（1800ppm）能增加雄性及雌性小鼠肝腺廇/癌的发生率。2.缺乏小鼠特异性单克隆抗体（IARC）。900ppm的NOAL值用于计算PDE值。PDE=42.1mg/天。九、结论1.发起Q3C维护流程对MIBK的PDE值进行修改及增加新溶剂TEA。2.MIBK的PDE建议值为22.5mg/天；归为第二类溶剂；3.TEA的PDE建议值为62.5mg/天；归为第三类溶剂；十、后续步骤------工作计划1.Q3C(R6)指南依据ICH进程在2015年6月进入第二阶段；2.ICH地区公开征求意见持续进行中（见ICH官网截止日期）；3.Q12016：评估/解决收到的问题；4.Q22016：ICHQ3C(R6)第四阶段；