LRIG1与胶质瘤细胞放疗敏感性的相关性研究进展

LRIG1与胶质瘤细胞放疗敏感性的相关性研究进展脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，严重威胁患者生命健康。尽管运用现代显微外科技术切除肿瘤，术后佐以放疗、化疗、基因治疗、生物治疗、免疫治疗等辅助治疗，但疗效仍未取得根本性的突破，尤其是对于高级别的星形细胞瘤和多性形胶质母细胞瘤[1,2]。如何寻找有效的治疗方法、控制脑胶质瘤的生长和术后复发，仍是临床和基础医学研究的一大难题。解决胶质瘤治疗的方向在于多学科、多措施的联合治疗。针对胶质瘤的分子发病机制进行靶向治疗是目前很有希望的抗胶质瘤治疗之一，尤其是针对多靶点、多信号的靶向治疗和联合应用放疗/化疗的靶向治疗，具有更大的前景[3,4]。胶质瘤多有酪氨酸激酶受体（RTK）家族，如表皮生长因子受体（EGFR）家族、血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）家族、肝细胞生长因子受体（c-Met）家族等的基因扩增和受体过表达[3-7]。目前以RTK家族为靶点进行的抗肿瘤治疗研究已在多方面展开，已有多个RTK抑制剂和抗体进入I-Ⅱ期临床试验阶段研究[7,8]，是21世纪最有可能获得突破性进展的抗肿瘤药物研发领域，具有十分广阔的前景。放疗是胶质瘤治疗中最重要的辅助治疗手段,放射治疗是通过电离辐射直接和间接的作用导致DNA碱基损伤、单链和(或)双链断裂以及DNA链交联，从而导致细胞死亡或突变。但大多数脑胶质瘤对放射不敏感，总体治疗效果不佳。其原因是所有的生物细胞都存在DNA损伤修复系统，这是细胞维持自身基因组稳定最重要的防御及保护机制，而对于肿瘤细胞，DNA损伤与修复则是其抵抗放疗，或导致其对放疗不敏感的重要机制之一。如何阻止肿瘤细胞的DNA修复，从而增加其放疗敏感性，成为放疗进一步应用的关键。多亮氨酸重复区免疫球蛋白样蛋白1（Leucine-richrepeatsandimmunoglobulin-likedomains1,LRIG1）是近年发现的一种多RTK抑制剂。它属人类细胞表面跨膜蛋白，胞外段含潜在信号肽（SP）、多亮氨酸重复区（LRR）和免疫球蛋白（Ig）样区（图1），因与果蝇Kek1蛋白结构相似而被发现，后者是果蝇毛囊细胞EGFR激活后的下游基因的产物，反过来又可抑制EGFR活性，从而形成果蝇EGFR负反馈调节环路。对人类LRIG1的研究刚刚展开，LRIG1在人类各种组织均有表达，在脑组织尤其是胶质细胞中表达较高[9,10]。在既往的研究中，我们发现人脑星形细胞瘤LRIG1表达下调且下调程度与肿瘤的级别相关[11]、LRIG1可抑制胶质瘤细胞的生长[12]、其机制为抑制EGFR信号[13]。目前已证实LRIG1可促进EGFR的降解而负性调节EGFR信号，即LRIG1的胞外段可识别并结合EGFR胞外段，LRIG1的胞内段则促使EGFR与E3泛素连接酶结合而降解[14]。除EGFR，LRIG1还可下调EGFR家族的其它几个成员ErbB2、ErbB3、和ErbB4受体水平[15]。此外，LRIG1尚可促进RTK家族的另一个成员MET受体的溶酶体降解而负性调节该受体信号[16]。因而LRIG1是一个多功能的生长因子信号抑制因子[17]，可能是一个新的人类肿瘤抑癌基因[10,18]。图1：LRIG1结构示意图SP：潜在信号肽；LRR：多亮氨酸重复区；Ig-like：免疫球蛋白样区；TM：跨膜段；Cyto：胞内段。数字为氨基酸数。研究发现，EGFR通过影响Rad磷酸化修饰而使Rad失活[19]，EGFR抑制剂阻断Rad的磷酸化，从而增加其放疗敏感性。EGFR抑制剂使肿瘤细胞内P27kip1表达上升，IL-8表达的下调，而这两个因素均能增加放射治疗的敏感性，从而引起肿瘤细胞凋亡的增加[20]；因此，EGFR[21，22]参与了放射诱导的DNA修复、促使肿瘤细胞周期再分布、放射性细胞凋亡等。目前已经证实，LRIG1可促进EGFR的降解而负性调节EGFR信号，即LRIG1的胞外段可识别并结合EGFR胞外段，LRIG1的胞内段则促使EGFR与E3泛素链接酶结合而降解[10]。而EGFR被抑制可以通过调节P27和Rad的表达来提高肿瘤的放疗敏感性，因此，LRIG1可能与胶质瘤的放疗敏感性相关。综上所述，LRIG1是否与肿胶质瘤的放疗敏感性相关，拟检测人脑胶质瘤中LRIG1的表达与EGFR、P27、Rad表达的关系，从而来检测其与肿胶质瘤的放疗敏感性相关性。由于LRIG1自身是一种潜在的内源性多RTK抑制剂，由于多靶点的靶向治疗联合放/化疗具有较大的治疗优势和应用前景，若立项证实LRIG1与胶质瘤的放疗敏感性相关，将有望为人脑胶质瘤及其它肿瘤的治疗开辟新的途径，并为联合应用基因治疗和放疗带来希望。参考文献1.NiederC,AdamM,MollsM,etal.Therapeuticoptionsforrecurrenthigh-gradegliomainadultpatients:recentadvances.CritRevOncolHematol,2006,60(3):181-193.2.AokiT,HashimotoN,MatsutaniM.Managementofglioblastoma.ExpertOpinPharmacother,2007,8(18):3133-3146.3.SathornsumeteeS,RichJN.Newtreatmentstrategiesformalignantgliomas.ExpertRevAnticancerTher,2006,6(7):1087-1104.4.SathornsumeteeS,ReardonDA,DesjardinsA,etal.Molecularlytargetedtherapyformalignantglioma.Cancer,2007,110(1):13-24.5.陈谦学,张化明,杨海,等.白细胞介素6,信号传导和转录活化因子3和血管内皮生长因子在人脑胶质瘤中的表达及相关性研究.中华实验外科杂志,2006,23(12):1457-1459.6.陈谦学,黄乔春,邵步云,等.脑胶质瘤增殖活性与转化生长因子-β1的关系.中华实验外科杂志,2005,22(9):1109-1110.7.OmuroAM,FaivreS,RaymondE.Lessonslearnedinthedevelopmentoftargetedtherapyformalignantgliomas.MolCancerTher,2007,6(7):1909-1919.8.MadhusudanS,GanesanTS.Tyrosinekinaseinhibitorsandcancertherapy.RecentResultsCancerRes,2007,172:25-44.9.NilssonJ,VallboC,GuoD,etal.Cloning,characterization,andexpressionofhumanLIG1.BiochemBiophysResCommun,2001,284(5):1155-1161.10.HedmanH,NilssonJ,GuoD,etal.IsLRIG1atumoursuppressorgeneatchromosome3p14.3?ActaOncol,2002,41(4):352-354.11.易伟,叶飞,郭东生,等.LRIG1基因在人星形细胞瘤中的表达下调与意义.中华实验外科杂志,2005,22(6):118-119.12.WeiYi,DongshengGuo,TingLei,etal.RolesandsignificanceofLRIG1geneinhumanastrocytomas.Chinese-GermanJClinOncol,2005,4(4):225-228.13.易伟,刘琳,郭东生,等.LRIG1下调原代星形细胞瘤细胞增殖的机制.中华实验外科杂志,2007,23(11):123-125.14.HedmanH,HenrikssonR.LRIGinhibitorsofgrowthfactorsignalling-double-edgedswordsinhumancancer?EurJCancer,2007,43(4):676-682.15.LaederichMB,Funes-DuranM,YenL,etal.Theleucine-richrepeatproteinLRIG1isanegativeregulatorofErbBfamilyreceptortyrosinekinases.JBiolChem,2004,279(45):47050-47056.16.GurG,RubinC,KatzM,etal.LRIG1restrictsgrowthfactorsignalingbyenhancingreceptorubiquitylationanddegradation.EMBOJ,2004,23(16):3270-3281.17.ShattuckDL,MillerJK,LaederichM,etal.LRIG1isanovelnegativeregulatoroftheMetreceptorandopposesMetandHer2synergy.MolCellBiol,2007,27(5):1934-1946.18.WeiYi,HannuHaapasalo,CamillaHolmlund,etal.Expressionofleucine-richrepeatsandimmunoglobulin-likedomains(LRIG)proteinsinhumanependymomarelatestotumorlocation,WHOgrade,andpatientage.ClinNeuropath,2009,28(1),21-27.19.JanmaatM，KruytF，RedriguzJosA，eta1．Responsetoepidermalgrowthfactorreceptorinhibitorsinnon-smallcelllungcancercells：limitedantiproliferativeeffectsandabsenceofapoptosisassociatedwithpersistentactivityofextracellularsignal—regulatedkinaseorAktkinasepathways[J]．ClinCaneerRes，2003，9(4)：2316—2326．20.HuangSM，LiJ，HarariPM．eta1．Modulationofradiationresponseandtumor-inducedangiogenesisafterepidermalgrowthfactorreceptorinhibitionbyZD1839(Iressa)[J]．CancerRes，2002，62(12)：4300—4306．21.LammeringG，ValerieK，LinPS，eta1．Radiosensitizationofma1ignantgliomacellsthroughoverexpressionofdominant—negativeepidermalgrowthfactorreceptor[J]．ClinCancerRes，2001，7(3)：682-690．22.GilmoreAP，ValentijnAJ，WangP，eta1．ActivationofBADbytherapeuticinhibitionofepidermalgrowthfactorreceptorandtransactivationbyinsulin-likegrowthfactorreceptor[J]．JBiolChem，2002．277(11)：27643—27650．