NSAIDs诱导的消化道损伤(下)

重要更新：NSAIDs诱导的消化道损伤（下）2016-01-18来源：医脉通非甾体抗炎药消化道损伤PPIs前一段时间，医脉通从《JournalofClinicalGastroenterology》杂志中整理了NSAIDs诱导的消化道损伤重要更新的前半篇内容，本文更新最后一部分，详情如下：使用NSAIDs后造成小肠损伤NSAIDs诱发小肠和结肠损伤的临床表现十分多样，从无临床症状的黏膜损伤到严重溃疡伴出血、小肠梗阻或穿孔。继发与NSAIDs的小肠损伤可引发微小变化，即NSAID肠病，该病可导致肠道通透性增加、炎症和慢性低水平失血，肉眼损伤可不明显。通常无临床表现，也无法诊断，除非出现贫血和低蛋白血症。也可出现小肠部分梗阻的症状如呕吐或腹部绞痛。胶囊内镜可见黏膜损伤的证据，如瘀点、黏膜皱襞变红破裂及狭窄，可见于70%的NSAIDs使用者。长期使用NSAIDs的患者很少出现隔膜样狭窄的溃疡，即隔膜病。NSAID隔膜很薄（2-～4-mm），是由黏膜和黏膜下层构成的向心性狭窄，伴或不伴黏膜下层纤维化。一般认为这类损伤在经过广泛肝肠循环的药物中更常见，因为药物暴露的时间延长了。药物直接诱导的损伤可能促使溃疡区域狭窄，长期可导致狭窄与纤维化。NSAIDs诱导的小肠损伤的机制仍在研究中，但目前已经明确机制包括全身和局部损伤（图2）。正如上消化道损伤一样，同时抑制COX-1和COX-2在小肠粘膜损伤中起重要作用。然而动物研究和人类小肠内镜研究均已证实仅抑制COX-2就能导致黏膜损伤。虽然NSAID诱导肠道损伤的机制中，有关COX-1和COX-2间的相对作用尚无明确定论，但有证据表明使用COX-2抑制剂的不利影响比非选择性药物小。NSAIDs似乎能阻碍微循环，从而导致上皮细胞丢失。黏膜完整性的损失使得肠腔内容物，包括胆汁酸、胰腺分泌物、细菌及食物抗原进入黏膜，加剧损伤。这一过程导致中性粒细胞向非特异性炎症和溃疡趋化来应答初始损伤。Wallace等人的动物研究发现，同时使用PPI治疗可能导致肠道菌群出现变化，加剧NSAID在小肠的毒性，说明这在继发性微生物损伤中有潜在作用。这些数据表明虽然PPI在降低胃和十二指肠NSAID溃疡风险方面很有效，但可能使小肠损伤加重。目前需要更进一步的临床研究证明这种可能。NSAID肠病治疗停止NSAIDs是最有效的治疗手段。当决定需要抗炎治疗的患者使用选择性还是非选择性NSAIDs药物时，关键在于确定NSAID相关性小肠损伤是否为临床相关。为了说明这个问题，一项随机研究比较了非选择性NSAID双氯芬酸SR+奥美拉唑（为了减少胃十二指肠溃疡）与塞来昔布的优劣。这项大型随机研究（CONDOR）的结果表明两个研究组有症状和复杂性溃疡的发生率都比其余研究得出的结论要低。然而当研究终点包括除上消化道溃疡和出血外的副作用时（如小肠失血），使用COX-2抑制剂治疗具有明显的巨大优势。使用NSAID+PPI达到“全消化道”主要终点的危险比是使用COX-2组的4.3倍，这说明对某些患者来说，选择治疗药物应该考虑NSAID肠病的风险与相关性。一些能降低小肠NSAID损伤的潜在治疗药物已经经过了胶囊内镜的评估。短期研究表明使用NSAIDs或阿司匹林的患者联用米索前列醇能降低损伤。由于缺乏长期人类研究，目前尚无针对使用抗生素或其他药物治疗NSAID诱导性肠病的正式指南。NSAID结肠病NSAID结肠病这一术语被用于NSAID使用者（包括小剂量阿司匹林）在肠镜下发现的非特异性结肠损伤，包括侵蚀和溃疡，伴或不伴狭窄。其临床表现不如小肠损伤那么多样化。停用NSAIDs后症状消失证明了其在病原学方面的作用，但多数病例中重复用药并未出现结肠病。若出现NSAID诱导性结肠损伤时需要考虑结肠隔膜病，虽然目前有仅很小一部分病例报导。双氯芬酸缓释剂常能引起该类疾病，证明药物局部高浓度（由于肝肠循环）在疾病发生中起作用。患者的实践策略综合目前的治疗策略，我们制定了一张2×2的表格来指导正确选择NSAIDs，评估患者的心血管和消化道风险（表1）。患者的心血管风险能通过Framinghamcalculator来计算，该算法能计算患者的10年心血管风险。我们将已确诊有心血管病（如既往心梗史、既往卒中史或有症状的冠状动脉疾病）或估计10年心血管风险20%而尚未确诊心血管病的患者定义为心血管事件高风险者。因此对每位患者来说，医生不仅需要考虑治疗相关的消化道风险，同样要考虑心血管风险。选择保护消化道还是升高心血管风险将会影响治疗的药物种类、剂量和治疗时长。当有NSAIDs并发症的患者未充分利用胃黏膜保护治疗时，说明这是医生医疗行为的失败，患者的治疗依从性对于降低风险同样重要。毒性较小的NSAID能提供“内在保护”，而联用疗法则需要在抗炎治疗的基础上加用其他药物。几个数据库的研究都认为联用PPI需要达到80%的依从性才能看到治疗效果。这些研究认为依从性差会将高风险患者上消化道并发症出现的几率升高至原来的4倍，依从性每降低10%，风险就会增高16%。目前的治疗指南认为NSAIDs应该使用最低有效剂量，并且尽量避免长期使用。2008年美国心脏病学会基金会（AACF）/ACG/美国心脏协会（AHA）专家共识发表了降低抗血小板和NSAIDs治疗风险的声明，提到PPI是治疗与预防NSAIDs和阿司匹林相关性消化道反应的首选保胃药。这一方式能在考虑消化道和心血管危险因素的基础上指导NSAID选择，同时评估药效和/或药物耐受性。这一方式本身也是阿司匹林的正确用法。对那些无心血管风险（未服用阿司匹林）和低消化道风险的患者来说，初始治疗的合理选择是非选择性NSAID。不推荐使用更昂贵但消化道反应小的COX-2抑制剂，这会增加医疗费用。对于重度消化道风险的患者可采用COX-2选择性NSAID作为初始药物，研究表明这类人群能最大程度获益。联用非选择性NSAIDs与PPI能提供相似的GI保护作用，同时可能降低消化不良的风险。对于既往曾有消化道出血史的患者，推荐额外加用PPI，这一点有循证依据。对于低消化道风险但有心血管风险（如正使用阿司匹林）者，萘普生似乎有其余NSAIDs没有的优势。如果患者不耐受或使用萘普生无效，那么就选择一种与阿司匹林间无相互作用的NSAIDs药物。避免使用布洛芬，其余用药选择包括小剂量塞来昔布，也可考虑使用双氯芬酸。同时使用PPI必须考虑到患者是否正服用NSAID和阿司匹林，因为同时服用多种药物会升高溃疡出血的风险。对于消化道和心血管（使用阿司匹林）均为高风险的患者，小剂量塞来昔布和PPI联用于同时具有消化道和心血管风险，但消化道风险所占比重更大的患者，如最近有溃疡出血。如果心血管风险占的比重较大，则考虑萘普生+PPI。