Aranesp调研报告

Aranesp调研报告完成时间：2014年12月6日调研人员：班级：学号：目录1．药物信息概况表...................................................................................................................12．靶点背景知识介绍（包括但不限于以下方面）...............................................................12.1靶点分子结构.......................................................................................................................12.2靶点生物学功能...................................................................................................................12.3其它.......................................................................................................................................23．与该靶点相关的疾病情况（发病率、治疗药物）...........................................................34．药物知识...............................................................................................................................34.1药物结构设计.......................................................................................................................34.2药物作用机理.......................................................................................................................35．药物临床前药理研究结构...................................................................................................45.1药效学结果...........................................................................................................................45.2药代动力学结果...................................................................................................................45.3非临床安全性结果...............................................................................................................56．药物临床研究结果...............................................................................................................56.1I期临床结果........................................................................................................................56.2II期临床结果.......................................................................................................................56.3III期临床结果......................................................................................................................57．结语.......................................................................................................................................611．药物信息概况表NO药品名称靶点药物设计研发公司适应症研发阶段14darbepoetinalfa（阿法达贝泊汀，Aranesp）EPO受体（EPOR）促红细胞生成蛋白AmgenInc伴随非骨髓样恶性肿瘤、贫血症、恶性肿瘤2001(FDA)2．靶点背景知识介绍（包括但不限于以下方面）2.1靶点分子结构EPO是肾脏分泌的一种活性糖蛋白。血浆中存在的EPO其肽链是由165个氨基酸组成，在其24、38、83号为点分别为天冬氨酸，糖链以及N糖肽键与天冬酰胺相连-GlcNAC-Asn-X-Thr/Ser,在其肽键165位点的氨基酸以O糖肽链相连，为-GalNAC-O-Thr/Ser-。糖链占其糖蛋白相对分子质量的40%左右，其N肽糖链主要由10-15个单糖单位构成，有一共同核心五糖区域，其余糖链主要以四天线复杂型为主，有部分三天线型与二天线型。不同的糖链构型使其糖蛋白具有不同的生物活性，四天线复杂性的活性最高，后来发现四天线复杂型与肾脏过滤减少与EPO的归巢有关。其糖链末端唾液酸残基能被唾液酸酶（又称神经氨酸酶）水解，进而使暴露的半乳糖残基与肝脏内的半乳糖特异性识别受体结合被水解。根据碳水化合物含量不同，天然存在的EPO分成两种类型：α型与β型。α型碳水化合物含量占34%，β型碳水化合物含有26%类。两种类别在生物学特性、抗原性以及临床效果上均相同。2.2靶点生物学功能EPO是肾脏产生的糖蛋白，主要作用于红系祖细胞，促进其增殖与成熟。在红细胞生成的过程中EPO主要与其它生长因子，如肝细胞生长因子（SCF）、胰岛素生长因子（CIGF-1）共同协同作用于未成熟的红系祖细胞。EPO主要作用于红系祖细胞的增殖期与分化期，通过刺激其有丝分裂、激活红细胞特异基因，进而使红细胞大量增殖与分化，EPO还能特性型阻断红系祖细胞从红细胞集落形成单位细胞（CFU-E）到早幼红细胞阶段的正常细胞凋亡，促使红系祖细胞的生长与繁殖。EPO主要用于肾功能衰竭有关的贫血、肾小球间质细胞功能下降造成的骨髓造血干细胞功能减弱。EPO及其受体激动剂常用于伴有骨髓抑制的慢性肾炎或癌症患者以及危重病人提高血红蛋白水平和避免输血，但同时也潜在增加了深静脉血栓的风险。2EPO对巨核细胞的生长也具有一定的作用，实验中单独或与血小板生成素（TPO）一起均可以刺激巨核细胞集落成单位细胞以及胞质裂解形成血小板。2.3其它2.3.1EPO受体人EPOR的基因位于19号染色体上，裸肽分子质量为55KDa，糖基化后为66KDa,由508个氨基酸残基组成（包括24个氨基酸残基的是失导序列）。人的EPO受体位于红系祖细胞的细胞膜表面，由膜外区跨膜区与胞内区组成。胞质部分缺少酪氨酸激酶的特征排列顺序，所以不具备酪氨酸激酶活性。在靠近跨膜区有BOX1和BOX2两个同源盒，BOX1是EPOR与酪氨酸激酶相联系的部位，跨膜区区域由24个疏水氨基酸构成，细胞外部分由4个保守型半胱氨酸基组成的结构区和WSXWS（Trp-Ser-X-Trp-Ser）构型，与某些细胞白细胞介素同属一个受体家族，在转导机制上有一定的共性。目前已知能表达EPO受体的细胞主要为：红系干细胞、巨核细胞干细胞。另外已经发现EPO还可作用于中枢神经细胞上的EPOR。近年来，已在非红系血细胞和非造血干细胞中发现了EPO的功能性受体，如髓系心肌细胞、平滑肌细胞等。由于EPO能特异性的作用于EPOR从而发挥一定的生理活性，可见EPO在一些功能性疾病的治疗中有很大的作用。2.3.2EPO受体的信号转导机制EPO作用于EPO受体后，EPOR在其胞外部分一个20个氨基酸组成的片段引导下发生同源二聚体反应。JAK激酶家族是一组非受体型酪氨酸激酶，主要与EPO受体胞质部分靠近细胞膜的区域相连，家族主要包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，其中JAK2对EPOR的活化有直接作用，当EPO与EPOR结合时，JAK2自身发生磷酸化反应而被活化。活化的JAK2首先将EPOR的酪氨酸残基磷酸化，继而使之具有SH2区域。JAK被激活后主要作用于受体的胞浆部分，使羧基末端两个酪氨酸残基磷酸化而改变其构型，并且暴露出剪切酶作用位点，进入细胞核，识别位于靶基因启动区的特定碱基序列并启动转录。目前已知的EPO受体介导激活的STAT为STAT-5，靶基因为CIS。除JA2/STAT5途径外，已经正式的信号转导途径还包括：1，EPOR-JAK2-PBK(磷脂酰肌醇-3-激酶)途径；2，EPOR-JAK2-ERKs（胞外信号调节激酶-1，2）途径；3，EPOR-JAK2-NF-KappaB(核因子KappaB)途径；4，EPOR-JAK2-Ras(Rasd蛋白)-MAPK(有丝分裂原活化蛋白)途径等。33．与该靶点相关的疾病情况（发病率、治疗药物）肾性贫血：非透析慢性肾脏病(CKD)患者贫血的发病率为40%～60%；透析患者为70%～90%；.98.91%准备进入透析的患者发生贫血。治疗药物：rhEPO（重组人促红细胞生成素）等促红细胞生成素类药物，补充造血原料：叶酸，VitB12，铁剂。肿瘤相关性贫血:患病率为10%～40%。治疗药物：促红细胞生成素、益中生血胶囊、补充造血原料；抗凝，减少血小板的消耗与预防血栓形成；抗溶血治疗。骨髓移植相关贫血：患者肾移植当时以及其后5年贫血的患病率分别为45.5%，10.7%，9.6%，14.8%，13.5%及19.6%。患者在5年内至少出现一次贫血，其中42%经历过贫血的再发。治疗药物：FG-2216，Aranesp4．药物知识4.1药物结构设计阿法达贝泊汀实是阿法依泊汀的改进型产品，其结构较之阿法依泊汀的重要差异在于它带有两个含烃链唾液酸，故半衰期无论是静脉、抑或皮下注射都延长了2倍，十分有利于简化给药方案，临床上可每2周、甚或每3周用药1次。4.2药物作用机理神经保护作用：在脑血管循环中，Aranesp生物活性与NO合成酶的活性相一致。研究表明，Aranesp增强了由NO介导的内皮依赖性血管舒张作用。EPO是近年来发现的一种具有神经保护作用的细胞因子它可以通过与EPO-R结合激活一系列酶，启动信号转导发挥抗氧化应激，调节炎症反应等对神经元起保护作用。EPO对神经元发挥保护作用一种可能机制是抗氧化——EPO能通过抑制NO介导的自由基引发的细胞毒发挥保护细胞作用。EPO可增加抗氧化酶，超氧化歧化酶，谷胱甘肽还原酶，过氧化氢酶等的活性保护神经元。EPO还能增强NO的扩血管作用，明显缓解血管挛缩，并能直接作用于血管内皮细胞，促进血管新生在解血部位建立侧枝循环，这些作用都有助于改