CAR-T演讲纪要

【CAR-T演讲纪要】1.陈有海教授癌症治疗经历了几个发展阶段：1940年以前无法治疗，1940-1955年手术治疗，1955-1965年放疗，1965年之后化疗，直到最近的免疫疗法和基因治疗。相比化学药疗法，CAR-T细胞治疗可以看成是“活药“，自身的免疫细胞经过改造增强肿瘤识别和清除能力，还能够不断扩增增强效果。杀死最后一个癌细胞是癌症治疗的终极目标和难点，目前外科手术不可能完全切除癌组织或细胞，只要有最后一个癌细胞存在体内癌症就可能复发。普通细胞治疗没有靶向性，只有个位数比例的细胞能识别特定肿瘤细胞，因此靶向性是细胞治疗的关键。相比LAK、DC-CIK、TCR等细胞治疗技术，具有特定靶向性的CAR-T细胞治疗是最领先的免疫细胞技术，晚期白血病治愈率约70%。CAR-T研发的瓶颈/机遇在于选择肿瘤特异性的抗原靶点。国外的诺华，Juno和Kite是CAR-T领域的三巨头，各大制药企业涉足CAR-T细胞治疗的合作也很多，如Merck和Intrexon、Amgen和Kite、辉瑞和Cellectis、GSK和AdaptImmune等。Juno的CAR-T靶点有CD19、CD22、CD171、MUC-16、ROR-1。Kite的靶点有CD19。陈教授和宾德生物一起研制了CD317、DR5和TIPE3的CAR-T药物。2.王立群博士在肿瘤免疫治疗领域取得突破有，PD-1/PD-L1和CTLA-4抗体药的发展，CAR-T和TCR，以及溶瘤病毒。PD-1抗体药在众多肿瘤中效果并不理想，因此还有很多改进空间。CAR-T细胞治疗的优势包括：HLA非依赖的抗原识别因此有广泛应用前景，靶点包括蛋白、碳水化合物以及糖脂等，快速产生肿瘤特异性的T细胞，最小化自体免疫风险，活性药物单次注射。中国成为第二个活跃的CAR-T研究国家，共有20个CAR-T试验包括CD19、CD30、Her1、Her2、CD33、CD20、CD133、CD138、CEA、GPC3等。CAR-CD19在白血病治疗中取得了惊喜的临床结果，在实体肿瘤的治疗中还存在众多挑战。西比曼目前的CAR-CD19B-ALL、CAR-CD20NHL、CAR-CD3OHL、CAR-Her1Solidtumors处于领先地位。3.罗灿博士罗灿博士做了CAR-T设计和优化方面的介绍。1989年第一代，1996-1998年第二代，2006年发展至今的新一代CAR-T。CAR-T自身的优化有5个方面：靶向性、传递系统、持久性、活性、安全性等。CAR-T治疗实体瘤的靶向选择包括，突变的抗原或病毒抗原、组织特异性抗原、组织发育特异的抗原、过表达的抗原等。CAR-T设计中靶点使用人源化的抗体和亲和力优化。传递系统包括物理呈递和化学诱导。持久性和活性增强，抵抗免疫抑制微环境，细胞因子风暴的处理。4.张鸿声教授以CIK，DC-CIK为主的低端技术，主要以快速拓广市场为主要发展模式，为目前我国大部分肿瘤细胞治疗公司所采用的发展模式。主要以通过研发建立起行业领先的核心技术为主要发展模式，为大部分美国高科技公司所采用，例如2012年诺华与宾夕法尼亚大学合作获得CAR知识产权，Kite公司与国家癌症研究所合作发展CAR-T细胞及其T细胞受体技术，2014年初成立的Juno与多家研究单位合作发展之路多种肿瘤的CAR-T细胞及其T细胞受体技术。在CD19阳性B淋巴细胞白血病上获得巨大成功，对其它常规方法治疗无效的晚期病人完全缓解率达92%。最近证实实体瘤应用安全，有待改进，发展迅猛。被认为人类最终治愈癌症的最有希望方法。诺华、Juno、Kite的CAR-T产品今年相继被FDA授予突破性治疗方法。国内已开展肿瘤细胞免疫治疗的医药超过1000家，主要是CIK、DC-CIK，20万例/年，60亿人民币/年（3万/例），中国肿瘤治疗市场4000-5000亿元人民币/年。中国CAR-T治疗的潜在市场：1200亿元/年（basedon10%of4millionleukemia/lymphomapatientsatRMB300K/Tr）。雅科生物在研产品CAR-T、aALC、aAPC等，完成了B细胞性白血病的临床前试验。5.杨林教授CAR的发展历经20余年，从第一代CAR到第四代CAR。Juno一年内两次共募集了超过3亿美元的资金，成为史上募集资金最多的初创生物制药公司。Juno有JCAR015、JCAR017、和JCAR014三个在研产品处于1/2期临床阶段，靶点L1CAM（CD171）、MUC-16/IL-12、以及ROR-1处于临床前研究阶段。CAR-T领域的领军人物CarlJune博士表示，未来几年会看到机会每种实体肿瘤正在开展CAR-T临床尝试，较早期的患者实际上是几乎看不到CRS的风险的，180名接受治疗的患者，仅有5名死于CRS副作用，风险远低于骨髓移植，CAR-T技术必然会成为一种社区医院、或者门诊技术。CAR-T细胞治疗的特点有靶向性、持久性、以及不依赖于MHC。肿瘤微环境存在多种抑制信号，可以抑制效应T细胞的作用，解决方案是ArmoredCAR-T细胞。临床前试验显示武装的CAR-T细胞具有更好的抗肿瘤免疫抑制微环境的能力和肿瘤杀伤能力，有望再血液肿瘤和实体肿瘤中发挥更大作用。正常组织也表达肿瘤相关抗原而导致的脱靶毒性是CAR-T细胞治疗实体肿瘤的最大技术障碍。cellectis第5代抗体技术，一流的基因编辑技术，可望成为CAR-T竞赛中的重要优势，cellectis的异体CAR-T细胞技术解决了CAR-T细胞的大量生产问题。CAR-T靶向不依赖于HLA的细胞外TAA，TCR-T靶向依赖于HLA的细胞内TAA。NK靶向丢失HLA、或者没有TAA的肿瘤细胞。博生吉公司的CAR-T细胞治疗在2例实体肿瘤临床试验中取得重要进展。