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发布日期20071120栏目中药药物评价非临床安全性和有效性评价标题中药缓、控释制剂研究的有关问题与思考作者阳长明朱家谷马秀景金芳部门正文内容审评一部阳长明朱家谷马秀景金芳近20年来，基于药物释放新技术研制的缓释、控释制剂得到了很大的发展。对于以化学药物为原料药物的缓释、控释制剂，在设计原理、辅料及成型工艺、生物药剂学特性（包括药物体内外释药规律及影响因素）等方面进行了大量的研究，现在已有许多成熟的品种在临床上广泛应用。中药缓、控释制剂的思想在祖国医学典籍中早有记载，如丸剂“丸者缓也,舒缓而治之……”；糊丸“取其迟化”；蜡丸“取其难化而旋旋取效或毒药而不伤脾胃”等生动地描述了中药丸剂释药和缓而持久的特点。但中药的糊丸、蜡丸只是缓、控释制剂的雏形，虽具有前人用药思维中的缓控释理念，却不是现代真正意义上的缓控释制剂。中药缓控释制剂的研究基础较为薄弱，与化学药物缓控释制剂的研究相比较为滞后。近年来，虽然在中药有效成分及其体内药代动力学研究等方面取得了一定的进展，为开展中药缓控释制剂的研究积累了一定的基础，但由于中药复方有效成分复杂（即使一味药也是一个小复方），要研制缓控释制剂面临的问题依然很多：其一，中药复方具有多成分、多作用、多途径、多靶点整合调节的作用，其中各成分的性质与体内行为可能各异，目前绝大多数中药复方产生药效作用的物质基础尚未清楚，提取分离的对象不明确，很难以一个或几个单体成分作为中间体原料，一般是由许多成分组成的混合物，无法获得缓控释制剂设计所需的药动学参数，从理论上难以指导中药缓控释制剂的设计；其混合物的理化性质比较复杂，给缓控释制剂辅料的筛选及制剂的处方设计、成型工艺也增加了困难。因此，由于中医药应用的理论体系和中药固有的特性，以血药浓度为基础和指征的化学药物缓控释理论及技术往往并不完全适用于中药。中药缓控释给药系统的理论及评价体系尚需进一步研究与完善。其二，目前中药复方制剂（普通制剂）的研究基础薄弱，其体内吸收利用研究基本是空白。有的虽然进行了某一成分的体内吸收等研究，但由于中药多成分、多靶点综合作用的特点，某成分的体内吸收、作用不能代表整个药物吸收、作用特点和规律，因此其某一成分体内药动学参数不足以作为评价其临床疗效的依据。而且，目前很多中药复方制剂（普通制剂）药效靶点不明确，药效强度不高，一般没有明确的剂量效应关系，难以从临床疗效的角度进行研究和评价。然而中药缓控释制剂的研究开发，对于满足现代中药制剂临床治疗的需要具有重要意义，也是中药在现代条件下寻求发展的需要。由于中药成分的复杂性及其研究基础的薄弱，中药缓控释制剂的研究需要有新的思路和方法。对于中药缓控释制剂研究，目前可以从以下方面考虑：1、关于中药缓控释制剂的立题：开发缓控释制剂应有充分的立题依据，提供必要的有效成分或指标成分的理化参数、药代动力学参数等，并从临床用途、剂量、安全性与有效性等方面说明立题依据。根据普通制剂人体药物代谢动力学研究结果和临床应用，探讨缓控释制剂的研究，加强中药缓控释制剂的立题基础。在立题前应收集、分析现有制剂的生物学性质及临床应用等文献资料及有关参数，明确起主要药效的有效部位或主要有效成分的性质及其人体药代规律；提供已上市普通制剂的临床药效学与药动学研究资料。在药代动力学研究中，注意观察其药动学特征，发现需要研究的问题，并针对可能存在的类似药效波动大、毒副作用等问题，提出制剂研究的需求和要求，确定缓控释制剂研究的目的。如这些数据缺乏，有必要进行深入的前期基础研究，如理化性质、药物的吸收情况（胃肠道各个区段）、组织分布如蛋白结合情况、生物转化（药酶、代谢途径与代谢物、药酶的诱导与抑制作用等）和排泄部位、排泄速率等。2、普通制剂的选择：制成缓控释制剂的理想的中药普通制剂应：（1）工艺稳定，有效成分清楚，有较严格的质量控制，疗效确切，有一定的安全性；且其药效靶点相对明确，药效强度相对较高，胃肠道有良好的吸收。（2）适应症或功能主治较适合为缓控释剂型。（3）有药代动力学的研究基础，而且血药浓度与药效有相对明确的相关性研究。从中药中提取分离的单一有效成分制剂基础上进一步研制成缓控释制剂，由于其纯度高，理化性质比较清楚，在已有普通制剂研究基础上，易于筛选出适宜的缓控释辅料，设计出合理的制剂处方，从而制成理想的缓控释制剂。因此，目前可以选择单一有效成分制剂进行缓控释制剂的研究，待中药复方普通制剂研究扎实，并且对复方缓控释制剂评价成熟的情况下（如多组分成分药动学数学模型研究等），再进一步开展复方制剂的研究。3、缓控释制剂的有关研究根据普通制剂人体药物代谢动力学研究结果和临床应用等情况，提出缓控释制剂的设计方案，包括剂量、剂型、缓控释时间、释放行为等。药物剂量设计要考虑中药特点和原临床剂量、血药浓度及维持时间。临床推荐剂量必须有充分依据，要有普通制剂（原剂型）剂量?血药浓度关系、血药浓度与药物效应关系的研究等资料。中药中间体或提取物成分复杂，应加强其制剂处方设计前工作，提供这方面的研究资料，为设计打基础，提供依据。在制剂处方筛选研究中，建议进行多个优选制剂处方的研究。必要时从动物药代动力学研究结果中作进一步的优选，进行相关性研究或进一步修改处方。体外释放试验，应根据成分的性质，选择一个或多个指标成分进行释放度研究，指标成分应是能反映中药主要药效的成分，在制剂中含量稳定，并能建立符合要求的检测方法。指标成分除在体外具缓控释特性外，还应能建立一定的体内－体外相关性。在此基础上，由于中药的多成分特性，可按具有体内外有相关性的指标成分的释放度条件，对其他成分也进行释放度的研究，这样可有利于控制制剂的质量。有必要对释放行为进行充分的多种介质的比较研究，以保证在胃肠道生理pH下均有较理想的溶解或释放。在某种或某几种介质中释放行为异常，不能简单通过改变释放介质或释放条件达到与体内释放及吸收不相关的所谓理想释放曲线。注意与原制剂溶出或释放行为的比较研究。4、评价指标和依据对于中药缓控释制剂的评价，可参考化学药物缓控释制剂的相关要求。但是，中药多成分制剂是一个复杂的系统，其相互影响规律不清楚，某一成分的释放度、体内药动学参数不足以作为其多成分制剂评价的依据。如何研究和建立针对中药多成分作用特点的评价，是有待进一步研究的问题。5、问题与讨论（1）如果普通制剂的药效物质基础及其体内变化的过程不明了，如何说明缓控释制剂的立题依据？（2）目前中药普通制剂的剂量与临床效应的关系问题，以及改为缓控释制剂后的临床疗效评价问题。（3）在目前针对中药复方多成分作用特点的缓控释制剂评价或中医临床缓控释制剂疗效评价方法尚未建立，多成分药动学数学模型尚未解决的情况下，是否可以选择某一种或多种代表性成分进行药动学研究？如何选择？以上是作者对于中药缓控释制剂研究的一些粗浅考虑。由于作者水平与认识所限，以及中药多成分缓控释制剂的基础研究尚待深入，相关问题也有待于进一步研究和探讨，上述看法可能存在错误与不足，抛砖引玉，敬请同道指正。发布日期20100129栏目化药药物评价综合评价标题缓释制剂体内研究有关问题的思考作者张玉琥部门审评四部正文内容缓释制剂的研究工作主要包括体外研究（药学研究）和体内研究。在完成临床前药学研究，即处方工艺基本确定、建立临床样品质量标准和进行初步稳定性考察后，应通过体内试验研究考察制剂的缓释特征是否符合设计要求，评价其临床应用的安全有效性及与普通剂型相比较的优势。从药品审评实践来看，对于如何设计和实施体内研究，如何结合相关试验结果开展进一步研究工作，一些研发单位并不是很明确，往往简单地按照法规中规定的最低受试者例数和要求进行体内研究，试验设计缺乏针对性，对研究结果亦未做深入剖析，从而导致提交的试验资料不能支持申报品种的安全有效性的评价。结合研发和审评工作实践，笔者对缓释制剂体内研究中的有关问题谈一些个人观点，供药品注册申请人参考。1、体内研究的基本要求缓释制剂按照不同注册分类，体内研究有不同的要求。注册分类5的缓释制剂（新的缓释制剂），需要进行与原剂型单次及多次给药的人体生物利用度对比研究，以验证缓释制剂的体内药代动力学特征；此外，还需进行与治疗学相关的临床试验，以验证缓释制剂的临床优势。注册分类6的缓释制剂（仿制的缓释制剂），则应进行与被仿品的人体生物等效性研究。需要注意的是，对于缓释制剂，除常规的空腹给药生物利用度及生物等效性研究外，新的缓释制剂还应考察研究食物对生物利用度的影响，仿制的缓释制剂还应进行餐后给药的生物等效性研究。从审评实践来看，国内申报的缓释制剂中鲜见进行食物对生物利用度的影响或餐后生物等效性研究的情况。随着国内研发水平及审评技术要求的提高，食物对生物利用度影响问题不应再被忽略，这一点希望引起研发者的重视。2、关于生物利用度及生物等效性研究新的缓释制剂应当进行与普通制剂人体生物利用度的比较研究。比较试验的目的，是验证研制的缓释制剂在人体内是否达到了期望的缓释效果。缓释制剂与普通制剂比较，单次给药后峰浓度应明显降低，达峰时间延长，吸收程度（AUC）应基本一致；按拟定的临床用药方案多剂量给药达稳态后，血药浓度峰谷波动一般应不超过普通制剂。仿制缓释制剂，则需在临床前对被仿品进行详细的调研，分析其采用的缓释技术，释药特点，达到的体内目标等。应当进行充分的处方工艺、体外释放度研究，并与被仿品进行对比。采用的缓释技术应尽可能与被仿品一致，并在多种释放度测定条件下与被仿品进行释放度对比，以尽可能提高进行体内试验的把握度。但即便如此，也难以确保体内试验的结果达到与被仿品一致的目标。多数情况下，需要结合体内外试验结果，进一步调整完善处方，然后重新进行体内试验。如果缓释制剂的体内试验结果显示虽然达到了一定的缓释效果，但药物释放比预期目标偏快，可通过调整完善处方降低其释药速度，如适当增加膜包衣缓释小丸的包衣厚度，增加骨架片的骨架材料用量或增加高粘度缓释材料的比例等，完善处方后重新进行体内试验。对于体内试验结果比预期目标偏慢的情况，处理原则亦类似。进行多次体内试验，从注册管理的角度不存在障碍。申报单位获得的临床批件是批准进行临床研究（或人体生物等效性研究），并不是只可进行一项或一次临床研究。为降低体内试验的风险，提高把握度，也可以选择两种或三种不同释药速度（释药速度分别在释放度限度的低、中、高限）的处方同时进行体内试验，比较其体内血药浓度－时间曲线。这样一方面有利于选出具有恰当体内释放速度的处方，同时也有利于进行体内外相关性的分析。3、关于缓释制剂的临床试验前文已提到，对于注册分类5的缓释制剂，除应进行与普通制剂的人体生物利用度比较研究外，还应进行与治疗学相关的随机对照临床试验。试验目的是针对主要的适应症，考察缓释制剂与普通制剂相比是否具有临床优势。一般而言，缓释制剂的临床目标是通过延缓制剂中药物释放，降低血药浓度峰谷波动，减少服药次数，方便用药。但对于具体品种，其侧重点各有不同。通常临床目标有以下几种情况：1）在安全性、有效性、临床用药顺应性方面与普通制剂相比均有优势，不良反应减少，药效平稳，服药间隔时间延长，这是比较理想的情况；2）在安全性，有效性，或临床用药顺应性某一方面或二方面有优势，比如在不影响有效性的前提下，由于峰浓度的降低，减小了与过高峰浓度相关的不良反应的发生率或不良反应严重程度；或者安全有效性方面与普通制剂基本一致，但临床用药顺应性有明显改善，如每天3次服药改为每天1次服药；或者同为每天1次给药，但缓释制剂的安全有效性有所改善等。缓释制剂临床试验的设计应当以验证临床目标为前提，而不是仅仅按照法规要求的最低病例数，进行100对的随机对照试验。如某降脂药，国内目前临床应用产品为普通片剂，用法为每天服药1次，有企业研制了该药的缓释片，由于普通片已是每天1次给药，缓释片在临床用药顺应性方面并无优势。因此，该品种的目标应在改善安全有效性方面。该制剂的人体生物利用度比较研究显示，缓释片血药浓度比普通片平稳，显示了缓释特征，但进行的100对随机对照临床试验则未能证实缓释片与普通片相比在降脂效果或不良反应方面有优势。这种产品由于未能证实给病人带来