CKD-MBD诊疗现状

病理生理学综述2016春季在职研究生班姓名：于跃，学号：142016100040电话：[phone]慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常的诊疗进展【摘要】慢性肾脏病一矿物质和骨代谢异常(CKD-MBD)是指慢性肾脏病(CKD)患者出现的与CKD相关的矿物质和钙磷代谢紊乱所致的一系列临床症状和已知生化及影像学指标异常。自2006年CKD-MBD的概念首次被提出至今，其越来越引起临床医师的重视。现介绍CKD—MBD的流行病学特点、临床表现、分型、诊断标准及治疗的研究进展。【关键词】性肾脏病一矿物质和骨异常；肾性骨营养不良；甲状旁腺素；钙磷代谢。【Abstract】Chronickidneydisease-mineralandbonedisorder(CKD-MBD)referstoaseriesofclinicalsymptomsandbiochemicalandimagingabnormalitiescausedbymineralsandcalciumphosphorusmetabolicdisorder,whichisassociatedwithchronickidneydisease(CKD)．Since2006,theconceptofCKD-MBDwasputforwardforthefirsttime,doctorsareincreasinglypayingmoreattentiontoit．Thisreviewintroducestheepidemiologicalcharacteristics,clinicalmanifestation,classification,diagnosticcriteriaandtheresearchprogressoftreatmentofCKD-MBD．慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常(CKD-MBD)是改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）于2006年在西班牙召开的矿物质代谢及骨病会议上提出的概念，较之前的肾性骨营养不良（ROD）概念相比较，CKD-MBD包含的内容更广泛：除了骨转化异常，骨结构异常和骨密度疏松等骨病内容外[1]，还涵盖了钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)或维生素D代谢异常；以及血管或其他软组织钙化。随着血液净化治疗技术的不断完善和改进，终末期肾脏病（ESRD）患者的生存时间明显延长，因此导致CKD-MBD在ESRD患者中的发病率几乎达到100%。为此KDOQI和KDIGO分别于2004年和2009年制订并发布了2个指南，为提高全球CKD-MBD诊治水平和规范化治疗起了重要作用[2]。和发达国家相比，我国CKD诊治水平相对落后，对CKD-MBD存在认知率低、治疗不规范、达标率低的状况。近几年，CKD-MBD正逐渐引起临床医师的普遍重视。现从疾病的流行病学、临床表现、诊断、治疗新进展以及预后等方面进行综述。1、CKD-MBD的流行病学调查随着医学的进步和透析技术的普及，CKD患者的生存年限被大大延长，但也同时带来了越来越高的CKD-MBD发病率。有研究表明，肾小球滤过滤(glomertflarfiltrationrate，GFR)由60ml/(min×1.73m2)降至20ml/(min×1.73m2)时，高磷血症的发病率由1％增加到了30％，而继发性甲状旁腺功能亢进症的发病率则由17％增加到了85％，即肾损害逐渐加重，CKD-MBD发病率也渐增高[3-5]。CKD-MBD导致的血管钙化与ESRD患者过高的心血管疾病（CVD）发病率密切相关，美国全国肾脏基金会（NKF）建议把CKD患者看作发生心血管事件的高危人群。流行病学调查资料显示，CKD患者中CVD的患病率和病死率均显著高于相同年龄段的普通人群，尤其在ESRD阶段[6]。与非慢性肾脏病患者相比，CKD患者的CVD事件风险增加31％-38％[7]，其病死率是普通人群的10～20倍[8]。CVD在CKD的早期即已存在，其患病率随肾功能的进展而升高，至ESRD达最高峰。国外文献报道，轻度肾衰竭患者的CVD患病率高于普通人群，血液透析或腹膜透析患者的CVD年病死率达9％，是普通人群的30倍[9]。由此可见，CKD带来的心血管系统的改变在很大程度上影响着患者的生活质量及生存年限。2、CKD-MBD的主要临床表现及分型CKD-MBD在临床上主要表现为血钙偏低，血磷偏高，PTH及维生素D代谢紊乱，异位钙化，骨痛，骨变形，骨发育不良，肌病，皮肤瘙痒等。其中骨痛，骨变形，骨发育不良属于ROD主要表现。ROD根据骨转化状态分为三型：高转化型肾性骨病，低转化型肾性骨病，混合型骨病。本篇重点介绍高转化型肾性骨病及低转化型肾性骨病。2．1高转化型肾性骨病又称纤维囊性骨炎，是ESRD患者较为常见的ROD类型。成骨细胞和破骨细胞异常活跃，在骨小梁表面形成骨吸收陷窝或囊腔是其主要病理特征。继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是高转运骨病的主要发病原因，SHPT的病因复杂，既有遗传因素，也有低钙、高磷、骨化三醇不足等较多刺激因素，甲状旁腺增生可以分泌大量PTH，促进肠道钙、磷大量吸收，同时作用于骨骼使破骨活跃，大量释放碱性磷酸酶（ALP）、钙和磷，使患者表现为高钙磷乘积和ALP增高，除此之外，长期的高钙磷乘积还可以引起甲状旁腺的异常增生，病理上甲状旁腺增生呈两种类型：弥漫状和结节状增生。弥漫状增生时期的甲状旁腺细胞是多克隆细胞增生，生长速度慢，积极控制高磷血症，应用活性维生素D治疗有效。结节状增生的甲状旁腺已转变为单克隆的快速细胞增殖，而且甲状旁腺上维生素D受体和钙敏感受体密度显著低于弥漫状增生，这种甲状旁腺体积常比较大，已经不受血钙浓度和骨化三醇控制，高度自主分泌PTH[10]。已有研究证实，PTH水平的升高与心血管钙化呈正相关。因此，积极控制高转化型肾性骨病患者PTH水平对患者的预后有着重要的作用，对此，改善全球肾脏病预后组织（KDOQI）和KDIGO分别于2004年和2009年制订并发布了2个指南，建议将iPTH控制在150-300pg/mL[11]或实验室正常值上限的2-9倍[12]。因此可以看出：高转化型肾性骨病是一种与SHPT密切相关的骨病，其发生发展与血PTH浓度正相关，当我们降低血PTH浓度，纠正SHPT时，高转化型肾性骨病会好转。2．2低转运型肾性骨病的特点为成骨细胞骨形成率和破骨细胞骨重吸收率两者皆有不同程度下降伴成骨细胞和破骨细胞数目减少及活性降低[13]。具体分为无力性骨病(ABD)和骨软化(OM)。ABD，其骨形成率(BFR)下降和类骨质积聚减少，且成骨细胞和破骨细胞数量和活性降低，但矿化骨和类骨质比例正常，即骨矿化障碍与骨形成障碍平行。OM，其骨矿化障碍高于骨形成，即矿化骨减小和类骨质相对增加，骨重吸收率相对增加，导致骨缝增加，骨板样组织增多，骨骼易于变形。成骨细胞和破骨细胞数目和活性降低。20世纪90年代以前，高转化型肾性骨病一直占着很高比例，但近期研究发现随着高龄化和糖尿病的增多，骨化三醇和含钙磷结合剂的广泛应用等因素影响，低转运骨病发生率逐渐升高，血液透析中约占15％～60％，腹膜透析中约占40％～70％，而欧洲对腹膜透析调查则认为低转运骨病几乎占100％[14]。相对高转运骨病，低转运骨病由于骨形成率和重吸收率下降，对钙的缓冲能力和处理额外钙负荷能力下降，因此更容易导致异位钙化，如动脉钙化，从而增加死亡率[15]。低转化型肾性骨病的发病与PTH的过度抑制，维生素D受体作用，成骨细胞的抑制和凋亡，糖尿病，高龄等因素有关。但与高转化型肾性骨病不同的是，血PTH的水平并不能完全的作为诊断标准，近年来许多研究认为血清PTH水平是否能真实反应骨转化状况主要与其检测方法有关[16]，Silverberg等[17]报道经外科手术证实的原发性甲状旁腺机能亢进患者的血标本用3种盯H检测，结果表明，单抗体识别法、化学发光法和环化酶测定法诊断正确率分别为55％、72％和96％。有学者报道可以用环氧化酶活化PTH(CAP)/氧化酶非活化PTH(CIP)的比值来预测透析患者的骨转运情况[18]，另有报道PTH1-84/iPTH比值要比CAP/CIP比值在判断肾功能减退患者的骨转运状况更加优越[19]。但目前仍没有有力研究结果证明哪种方法更优，且随着越来越多的全甲状旁腺切除术（TPTX）的开展，通过对TPTX患者术后的观察研究，发现术后严重甲状旁腺功能减退的患者在临床上罕有出现严重的药物无法纠正的低血钙或无法耐受的低转化型肾性骨病[20]。因此，部分学者对低PTH血症是否一定导致低转化型肾性骨病提出质疑，特别是这种低PTH血症患者的血管钙化情况是否较SHPT患者严重仍需临床大样本实验观察研究。3、CKD-MBD的诊断。3．1实验室生化指标的异常。研究显示肌酐清除率低于20-30ml/(min×1.73m2)时血磷开始升高，近60％的患者在GFR60ml/(min×1.73m2)时有PTH升高，故在CKD3期时应开始监测生化指标。对于CKD3～5期患者，建议分别对血清钙、磷测定结果进行独立分析，不建议使用钙磷乘积，其监测频次依赖于生化指标异常及其严重程度、CKD进展速度、矿物质平衡的紊乱及治疗效果。骨特异性碱性磷酸酶(b-ALP)来源于成骨细胞，是反应成骨细胞活性的指标，和肾性骨病有较好的相关性，由于在肝脏疾病和骨骼疾病时都会出现ALP升高，因此建议将总碱性磷酸酶(t-ALP)作为CKD-MBD的诊断和评估的辅助手段，在无骨活检的情况下，血浆b-ALP对骨转运比血浆t-ALP能提供更可靠的信息，有研究认为血清t-ALP升高可能是CKD5期患者死亡风险增加的独立危险因素[21]。但另有研究认为b-ALP与透析患者死亡率的相关性较t-ALP更强[22]。3．2骨异常的诊断和评估在普通人群或CKD早期(1-3期)人群，可用骨活检和骨密度测定以及生化指标等方法进行评估。虽然骨活检是诊断肾性骨病的金标准，但由于骨活检是侵袭性检查以及慢性肾病中晚期(3-5期)人群的特殊性，故临床实际应用骨活检评价骨病存在较大的困难，因此指南不建议常规进行骨活检，只有针对不明原因的骨折、持续性骨痛、不明原因的高钙血症、不明原因的低磷血症、可能的铝中毒以及使用双磷酸盐治疗之前可进行骨活检骨组织形态学检查[23]。与普通人群中的情况不同，骨密度不能预测CKD3-5期患者发生骨折的风险，也不能预测骨异常的类型。故对于出现CKD-MBD证据的CKD3～5期患者，不建议行常规骨密度检查。3．3血管钙化的诊断和评估对骨外钙化(血管钙化、心瓣膜钙化和软组织钙化)的评估是诊断CKD-MBD的重要内容，其中对心血管钙化进行评估对CKD-MBD的预后评估最有意义。对于CKD3-5期患者，KDIGO推荐使用侧腹部x光片检测是否存在血管钙化，并以超声心动图检测是否存在心脏瓣膜钙化，二者可以合理地替代以CT为基础的影像学技术[24]。3．4骨质疏松的诊断和评估WHO对骨质疏松症的定义是一种以骨量低下、骨微结构破坏、导致骨脆性增加而易发生骨折为特征的全身性骨病。2009年KDIGO的CKD-MBD指南指出骨质疏松症的定义对于CKD1-3期成年人是适用的。但对于CKD3-5期的患者不能适用，因此目前尚无对CKD3-5期患者的骨质疏松的诊断标准。美国流行病学调查显示与肾功能正常的人群相比，CKD人群中低骨密度者的比例明显增高。但我国目前还缺乏骨质疏松合并CKD的流行病学调查。4、CKD-MBD的治疗现状。4．1维持钙磷水平正常。目前，根据KDl00发布的指南，CKD-MBD早期的主要治疗目标为维持血清中钙、磷水平的正常。在这方面，指南强调要通过控制饮食（diet），药物治疗（drug）和透析清除（dialysis）这三方面进行控制钙磷水平。简称“3D”原则。饮食上，主张尽量少摄入高磷食物。磷广泛存在于各种食物中，如肉类、奶制品、家禽、鱼、软饮料、谷物、豆类等，正常人摄入磷1-1.8g/d，与蛋白质的摄入相平衡。因此，对于磷摄入量的控制应以蛋白摄入量的控制为前提，尽量摄入优质蛋白以提供必需