28章-抗心绞痛药(7版).

第28章抗心绞痛药目的要求：掌握：硝酸甘油抗心绞痛作用机制、临床应用、不良反应及耐受性；β受体阻断药抗心绞痛的机制及应用，普萘洛尔与硝酸甘油合用的优点、依据及注意事项；钙拮抗药抗心绞痛的机制及硝苯地平，维拉帕米及地尔硫卓抗心绞痛的选用及能否与β受体阻断剂合用。熟悉：硝酸甘油的扩血管机制；了解：其他抗心绞痛药卡维地洛等的特点。主要病理生理机制：心肌氧供需失调→心肌暂时性缺血缺氧→代谢产物→刺激心肌自主神经传入纤维末梢→疼痛。心绞痛持续发作→急性心梗（绞痛持续时间超过15分）。心绞痛（anginapectoris）：心绞痛分类根据WHO“缺血性心脏病的命名及诊断标准”，临床上将心绞痛分为以下三种类型：①劳累性心绞痛稳定型心绞痛（多在体力活动时发病）初发型心绞痛恶化型心绞痛②自发性心绞痛多发生于安静状态：卧位型（休息或熟睡时发生）变异型（为冠脉痉挛所诱发）中间综合征和梗死后心绞痛③混合性心绞痛临床常将初发型、恶化型及自发性心绞痛称为不稳定型心绞痛心肌的病理生理基础心肌的氧供：取决于动、静脉的氧分压差及冠脉流量正常心肌细胞摄取血液氧含量的65％～75％，已接近于极限，故增加氧供主要依靠增加冠脉流量冠脉循环有很大的储备能力，AS时冠脉循环的储备能力下降，治疗心绞痛的另一主要措施是降低心肌对氧的需求量决定心肌耗氧量的主要因素•决定心肌耗氧量的主要因素：•心室壁张力•心率•心室收缩力•粗略估计心肌耗氧量的指标:•三项乘积：收缩压×心率×左心室射血时间•二项乘积：收缩压×心率缓解心绞痛的主要治疗对策：降低心肌耗氧量扩张冠状动脉改善冠脉供血用抗血小板药、抗血栓药因AS斑块、BPC聚集和血栓形成可诱发不稳定型心绞痛抗心绞痛药分类一、硝酸酯类:硝酸甘油二、受体阻断药:普萘洛尔三、钙拮抗药:硝苯地平一、硝酸酯类硝酸甘油（硝化甘油,三硝酸甘油酯,Nitroglycerine)硝酸异山梨酯(IsosorbideDinitrate)戊四硝酯(PentaerithritylTetranitrate)单硝酸异山酯(sorbidenitrate)均为高脂溶性硝酸多元酯-O-NO2发挥疗效的关键部分硝酸甘油（nitroglycerin）是硝酸酯类的代表药，用于治疗心绞痛已有100多年的历史优点：起效快、疗效肯定使用方便、经济等体内过程：口服首关消除率高，F.仅8％；舌下含化易经口腔粘膜吸收，F.80％；含服后1～2min起效，t1/2为2～4min，持续20～30min；其可经皮肤吸收，可用2%软膏或贴膜剂；肝代谢，肾排泄。舌下含服：0.3mg或0.6mg，3-4次/d,极量2mg/d基本作用：直接松弛多种平滑肌尤其是血管平滑肌１、对血管的作用：舒张全身静脉小动脉２、对心脏的作用：较大剂量可反射性兴奋心脏［药理作用］1、降低心肌耗氧量：扩张容量血管→心前负荷↓→心肌耗氧量↓扩张阻力血管→心后负荷↓→心肌耗氧量↓2、扩张冠脉，增加缺血区血液灌注（图）[抗心绞痛机理]非缺血区缺血区对照硝酸酯类的效应非缺血区缺血区输送血管阻力血管3、降低左室充盈压，增加心内膜供血，改善左室顺应性扩张静脉→回心血量↓→心室内压↓；扩张动脉→心室壁张力↓→心外膜向心内膜的有效灌注压↑→有利于血液从心外膜流向心内膜缺血区。4、保护缺血心肌细胞，减轻缺血损伤（图）释放NO促PGI2、降钙素基因相关肽（CGRP）等生成与释放这些物质对心肌细胞均有直接保护作用：①减轻缺血损伤，缩小心梗范围，改善左室重构②增强缺血心肌的电稳定性，提高室颤阈，消除折返，改善房室传导一氧化氮（NO）GC活性中心的Fe2＋是NO的受体作用机制：其为NO供体(NitricOxideDonors)NO与Fe2+结合→激活GC→细胞内cGMP↑→激活cGMP依赖性蛋白激酶→减少细胞内Ca释放和细胞外Ca2+内流→胞浆中Ca2+浓度↓→促使肌球蛋白轻链去磷酸化→扩血管平滑肌（图）NO还抑制BPC聚集和粘附，有利于急性心梗治疗NO的受体是GC活性中心的Fe2＋[临床应用]1.各型心绞痛2.急性心梗3.难治性心衰4.急性呼吸衰竭及肺动脉高压（舒张肺血管、降低肺血管阻力，改善肺通气）[不良反应]面颊潮红、BP↓→反射性心率↑；扩张颅内血管，故颅内压增高者慎用。局部全身血管舒张所致不良反应面、颈皮肤潮红BP↓→反射性心悸诱发心绞痛头晕、搏动性头痛颅内压↑长期大剂量可致高铁血红蛋白血症眼内压↑（？）体位性BP↓→晕厥注意事项：耐受性，可能与细胞内生成NO过程中需—SH，使胞内—SH氧化，致—SH衰竭有关。可间歇给药，或减小剂量。大剂量：直立性低血压及晕厥BP过度↓→冠脉灌注压↓→反射性心率↑、心缩力↑→耗氧量↑高铁血红蛋白血症：小剂量亚甲蓝连续应用2W.左右可致耐受性：剂量大或反复应用易产生硝酸酯类之间存在交叉耐受性停药1～2W.后可消失产生耐受性的机制：1.“血管耐受”：是血管平滑肌细胞使硝酸甘油转化为NO发生障碍2.“伪耐受”：为非血管机制，BP下降引起代偿→交感神经活性↑→NA释放↑，激活RAAS等预防：避免大剂量给药和无间歇给药可通过补充-SH供体合理调配膳食如补充含巯基的药物（卡托普利、甲硫氨酸等）含服硝酸甘油无效？（人民网、文化周刊2006-04--02汪敏）长期来，国内外医学界一直认为，硝酸甘油对部分病人疗效不佳，是因其个体“耐药性”所致。上海专家经过近5年的研究，证实并非如此。由上海交大医学院附属瑞金医院心脏内科副主任医师金玮博士和复旦大学李一峰博士等研究发现：部分中国人服用硝酸甘油无效的原因为基因突变，我国有超过25％的人含服硝酸甘油无效。研究发现，人体内的“线粒体乙醛脱氢酶2”是硝酸甘油的有效代谢物一氧化氮形成的关键，如果病人“线粒体乙醛脱氢酶２”基因中携带有“Lys-504”的基因突变，就无法代谢硝酸甘油，从而无法产生一氧化氮，药物也就不能发挥作用。二、受体阻断药普萘洛尔（Propranolol)等[抗心绞痛机理]1、降低心肌耗氧量：阻断心肌1-R2、改善心肌缺血区供血3、促进氧合血红蛋白的解离→↑组织供氧4、改善心肌代谢：抑制脂肪分解酶→FFA↓，↑心肌缺血区对糖的摄取和利用→改善糖代谢→耗氧↓5、抑制BPC聚集[临床应用]主用于稳定型心绞痛，对兼有高血压和心律失常的心绞痛尤为适用不稳定型心绞痛：慎用变异型心绞痛忌用[禁忌症]房室传导阻滞支气管哮喘三、钙通道阻滞药（CCBs）硝苯地平（nifedipine,心痛定）维拉帕米（verapamil,异搏定,isoptin）地尔硫卓（diltiazem)等[抗心绞痛机理]1、降低心肌耗氧量2、舒张冠状血管3、保护缺血心肌细胞4、抑制BPC聚集5、促进血管内皮细胞产生及释放NO1、变异型心绞痛：首选常用心痛定（硝苯地平），可与受体阻断药合用，增效2、稳定型型心绞痛3、急性心梗[临床应用]抗心绞痛药的联合应用a.两药协同降低心肌耗氧量b.提高疗效和减少副作用(合用时各用量减少)c.两药合用可互相取长补短:•β受体阻断药可对抗硝酸酯类引起的反射性心率加快和心缩力增强•硝酸酯类可缩小β受体阻断药引起的心室容积增大和心室射血时间延长1.β受体阻断药与硝酸酯类联合应用的临床意义2.硝酸酯类与钙通道阻滞药联合应用的临床意义•前者主要扩张V.•后者主要扩张小A.，并有较强的扩冠脉作用•二者联用合理有效，但应注意选择作用温和或新型的药，如用amlodipine•而nifedipine可致反射性心动过速，头痛等，应慎重3.钙通道阻滞药与β受体阻断药联合应用的临床意义•硝苯地平与β-R阻断药合用更为安全•有研究表明，在应用β-R阻断药与硝酸酯类作维持治疗时，加入amlodipine（5-10mg/d）→运动致心绞痛发作时间缩短，S-T段降低有显著改善等速效救心丸由川芎、冰片、麝香，蟾酥等名贵中药组方和西药硝酸甘油。功能活血化瘀、宣通脉络、行气止痛，具有用量小、起效快、服用方便的特点，是治疗冠心病、心绞痛的常用药物。经药理学研究，阐明了速效救心丸能扩张冠状动脉、舒张血管平滑肌、抗心肌缺血保护心肌细胞、抑制粥样动脉形成、降低血粘度和显著的解痉镇痛的作用机制。毒理学研究表明：该药对动物肝、肾功能无影响，证明该药服用安全可靠，毒副作用小。含服，一次4-6粒，一日3次；急性发作时，一次10-15粒。思考题：1.抗心绞痛药的分类、抗心绞痛作用机制及各类代表药是什么？2．硝酸甘油与普萘洛尔合用治疗心绞痛的目的，并简述其合用的依据？