311缩合反应

3.11缩合反应（CondensationReaction）一、概述二、羟醛（醇醛）缩合反应三、醛酮与羧酸及其衍生物的缩合反应四、醛酮与醇的缩合反应五、酯的缩合反应六、烯键参加的缩合反应七、成环缩合反应一、概述（一）什么是缩合反应缩合反应（CondensationReaction）通常是指两个或两个以上分子脱去某一简单分子形成新的化学键的反应。（二）缩合反应的特征1、在分子内或分子间形成了新的化学键；2、反应中有小分子失去；3、缩合产物比原始反应物结构更复杂。（三）缩合反应的类型缩合反应的分类方法很多，本章按参与反应的分子类型进行分类讨论。（四）缩合剂缩合剂的选择与脱去的小分子有密切关系二、羟醛（醇醛）缩合反应（一）概念含有活泼α-氢的醛和酮，在酸或碱的催化下生成β-羟基醛或酮类化合物的反应称为羟醛或醇醛（aldol）缩合反应。β-羟基醛或酮易受热脱水生成α,β-不饱和醛或酮。（二）分类1、同分子醛或酮自身缩合2、异分子醛或酮交叉缩合（三）催化剂1、碱催化剂：弱碱（Na3PO4、NaOAc、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3）强碱（NaOH、KOH、NaOEt、Al(t-BuO)3、NaH、NaNH2）2、酸催化剂：盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、阳离子交换树脂、三氟化硼等应用不如碱催化剂广泛。（四）反应机理以乙醛在碱催化下的自缩合为例：2CH3CHO稀NaOHCH3CH(OH)CH2CHO-H2OCH3CH=CH-CHOCCH3HO+OH-slowCCH2HOCCH2HO+H2OCCH2HOCCH3HO+fastCH3CCHOHCOH+H2OCH3CCHOHHCOH+OHCH3CCHOHHCOHHHH-H2OCH3CH=CH-CHO-羟基丁醛-不饱和醛（五）醛、酮自缩合——制备高级醇异辛醇是制备聚氯乙烯增塑剂-邻苯二甲酸二异辛酯的原料。（六）醛、酮交叉缩合芳醛与含α-氢的醛、酮在氢氧化钠的水或乙醇溶液中缩合生成高产率的α,β-不饱和醛或酮的反应称为Claisen-Schmidt缩合反应。2CH3CHO稀NaOHCH3CH(OH)CH2CHO-H2OCH3CH=CH-CHOH2催化剂CH3CH2CH2CHOH2催化剂CH3CH2CH2CH2OH2CH3CH2CH2CHOOHCH3CH2CH2CHCHCHOOHCH2CH3-H2OCH3CH2CH2CH=CCHOCH2CH3H2NiCH3CH2CH2CH2CHCH2OHCH2CH32-乙基己醇(异辛醇)CHO+CH3CHOOH-CH3CHCH2CHOOHCHCH2CHOOHCHCHCHO肉桂醛1、苯甲醛与乙醛在低温和稀碱液中缩合得到两种羟醛，一种是乙醛自身缩合产物，一种是混合缩合产物。小知识：肉桂醛是合成香料的重要产品之一。美国最近研究发现，咀嚼含有肉桂醛的食品有助于记忆、增强脑力。故其应用前景看好。2、芳醛与不对称酮缩合，若不对称酮中的一个α-位没有活泼氢，则缩合产物是唯一的：CHONO2+COCH3NaOH/EtOHH2SO4/CH3COOHCH=CHO2NCO3、Tollens缩合（羟基化反应）：由于甲醛不含α-氢，与其他含α-氢的醛或酮缩合时不会发生自缩合，故可利用它在碱催化下与其他醛或酮的α-碳上引入羟甲基。工业上利用此特点生产许多产品：(1)丙烯醛：HCHO+CH3CHOCH2OHCH2CHO-H2OCH2=CHCHO(2)季戊四醇：3HCHO+CH3CHO3NaOHHOCH2CCHOCH2OHCH2OH缩合HOCH2CCHOCH2OHCH2OH+HCHO+H2OHOCH2CCH2OH+HCOOHCH2OHCH2OH(Cannizarro反应）(3)二甲基丙二醇：HCHO+CH3CHCHOCH3NaOHNaOHCH3CCHOCH2OHCH3HCHOCH3CCH2OHCH2OHCH3（七）Mannich缩合1、概念：甲醛与含活泼氢化合物及氨、伯胺或仲胺同时进行的三分子缩合生成活泼氢被氨甲基或取代氨甲基所取代产物（Mannich碱）的反应。2、反应通式：3、适用范围：含活泼氢化合物为：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷烃等，甚至端炔烃、对位未取代的酚类、某些杂环。甲醛：甲醛水溶液、三聚甲醛或多聚甲醛。4、反应介质：多在弱酸溶液中进行，但也可被碱催化5、应用实例：（1）合成Mannich碱COCH3+HCHO+NHHClHClC2H5OHCOCH2CH2NHCl药物苯海素中间体R'CH2NR2+H2OMannich碱R'H+HCHO+NR2HNH+HCHO+HN(CH3)2CH3COOH35oCNHCH2N(CH3)2色氨酸中间体COCH3+HCHO+HNR2H+COCH2CH2NR2-R2NHCOCH=CH2-不饱和羰基化合物H2NiCOCH2CH3（2）转化成比原反应物多一个碳的同系物：（3）也可在芳环上引入一个甲基：OH+HCHO+HN(CH3)2OHCH2N(CH3)2H2NiOHCH3CrO3CH3COOHOCH3O维生素K中间体三、醛酮与羧酸及其衍生物的缩合（一）、Perkin（柏琴）反应1、脂肪族酸酐在相应的脂肪族羧酸钠或钾盐催化下与不含α-H的芳醛缩合，生成β-芳基丙烯酸类化合物的反应。2、反应通式：3、反应历程：以肉桂酸的制备为例：Ar-CHO+(RCH2COO)2ORCH2COOKArCH=C(R)COOH+RCH2COOHH3CCOCH3COOCH3COOH2CCOCH3COOH2CCOCH3COOC6H5-C-HC6H5CHOCH2COOCOH3CC6H5CHOCH2COCOH3CO(CH3CO)2OC6H5CHCHCOOCOCH3HOCH3CO-CH3COOHC6H5CHHCCOCOCH3O+H2O-CH3COHC6H5HHCOOH肉桂酸OH3CCOCH3COOHCOHO水杨醛+CH3COONa-CH3COOHHCOHCHCOHO-H2OOO香豆素(重要香料)小资料：1867年，Perkin用芳醛类和脂肪族酸酐，在碱的存在下合成了不饱和酸，此反应即“Perkin反应”，或称“Perkin合成法”。Perkin对香料也有深入的研究，1868年首次用水杨醛和乙酸酐合成香豆素，这是最早的人工合成香料。1869年Perkin取得独家工业生产合成茜素的专利。1889年，Perkin获英国皇家学会戴维奖章。OOOHOH茜素（染料）（二）Knoevenagel–Doebner反应1、概念：含活泼亚甲基的化合物（如丙二酸、丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯等）在它们的羧酸盐或吡啶、哌啶等有机碱的催化作用下，与醛、酮即可发生缩合，生成α,β-不饱和化合物的反应。2、反应通式：3、应用实例：丙二酸在吡啶催化下与苯甲醛缩合、脱羧可制得肉桂酸（β-取代丙烯酸）CHO+COOHH2CCOOH-H2OCHCCOOHCOOH-CO2CHCHCOOHCOR1R2+H2CXY弱碱催化CCR1R2XY+H2OR1,R2为脂肪基芳烃基或氢;X,Y为吸电子基。（三）Darzens反应1、概念：α-卤代羧酸酯在强碱（醇钠、叔丁醇钾、氨基钠）催化下与醛、酮发生缩合反应，生成α,β-环氧羧酸酯的反应称为Darzens缩水甘油酯缩合反应。2、反应通式：α-卤代羧酸酯一般用α-氯代羧酸酯。α-溴代羧酸酯和α-碘代羧酸酯活性虽更高，但易发生烃化副反应。α-氯代酮也可发生类似缩合反应。3、适用范围：除脂肪醛外，芳醛、脂肪酮、脂环酮以及α,β-不饱和酮也可得到较高的收率。产物α,β-环氧羧酸酯经碱性水解、酸化、脱羧可得增加一个碳的酮（醛）。4、应用实例：CH3(CH2)8CCH3O+HCCOOEtHClC2H5ONa-HClCH3(CH2)8CCH3COHCOOEtNaOHH+CH3(CH2)8CCH3COHCOOH-CO2CH3(CH2)8CHCH3CHO2-甲基十一醛COR1R2+R3CHXCOOEt醇钠OR1R3R2COOEt+HX（四）Claisen反应1、概念：羧酸酯在碱（RONa、NaNH2、NaH）催化下与含活泼甲基或亚甲基的羰基化合物缩合生成β-羰基化合物的反应，总称Claisen酯缩合反应。2、反应通式：3、适用范围：制取β-酮酸酯和β-二酮的重要方法。4、反应分类（1）酯-酯Claisen缩合酯自缩合：CH3COOC2H5+HCH2COOC2H5C2H5ONaCH3COH2CCOOC2H5+C2H5OHRCOOC2H5+HCHCOR2R1强碱RCOCHCOR2R1+C2H5OHCH3COOC2H5C2H5ONa+HCH2COOC2H5O+C2H5OH+ONaCH2-C-OC2H5CH3CCH2COOC2H5OOC2H5CH3COH2CCOOC2H5-C2H5OHNaCH2-C-OC2H5反应历程为：酯的交叉缩合两种不同的酯缩合，若均含α-H，则理论上有四种缩合产物；只有其中一种酯不含α-H时，才有制备价值。不含α-H的酯常见的是：甲酸酯、苯甲酸酯、乙二酸酯和碳酸二乙酯等。COOCH3+CH3CH2COOC2H5NaHCOCHCOOC2H5CH3-HOCH3C2H5OCCOC2H5OO+CH3CH2COOC2H5C2H5ONaH+CH3CHCOOC2H5COCOOC2H5CH2COOC2H5+(COOC2H5)2C2H5ONa-C2H5OH-H+CHCOOC2H5COCOOC2H5170oC-COCHCOOC2H5COOC2H5（2）酯-酮Claisen缩合若酯和酮均含有α-H，则酮的活性大：CH3OCH2COCH3O+H-CH2CCH3OC2H5ONa二甲苯60~65oCCH3OCH2COCH2COCH3+CH3OH四、醛酮与醇的缩合反应（一）概念：醛、酮在酸催化下与两分子醇缩合生成缩醛或缩酮类化合物的反应。（二）反应通式：（三）反应条件：无水条件：无水醇、无水酸催化剂（干燥HCl气体、对甲苯磺酸等）（四）反应历程：CO+2R''CH2OHRR'H+RCOCH2R''R'OCH2R''+H2OCORHH+COHRHHOR'RCOHOHHR'RCOOR'HHH-H2OCOR'RHR'OH,-H+RCOR'OR'HSHSH+OCCH3HHClSSCH3Hn-C4H9LiTHFSSCH3Br(CH2)3CH3SSCH3CH2CH2CH2CH3H2OHgCl2OCCH3CH2CH2CH2CH3（五）应用实例——用于有机合成（极性反转）SHSH+OCHHHClSSHHn-C4H9LiSSHBr(CH2)nClSSH(CH2)nCln-C4H9LiSS(CH2)nH2OHgCl2OC(CH2)n五、烯键参与的缩合反应（一）Prins缩合1、概念：甲醛（或其他醛）与烯烃在酸催化下缩合成1,3-二醇或其环状缩醛（1,3-二氧六环）类化合物的反应。2、反应通式：3、反应历程：4、酸催化剂：硫酸、盐酸、磷酸、路易斯酸、强酸性离子交换树脂RCH=CH2HCHOH+RCHCH2CH2OHOHHCHOOORHCHOH+CH2OHRCH=CH2RCHCH2CH2OHH2ORCHCH2OH2CH2OH-H+RCHCH2OHCH2OHHCHOOORCH2=OH（二）Diels-Alder反应1、概念：指含双键或叁键的不饱和化合物（亲双烯体）与链状或环状含有共轭双键的化合物（双烯体）发生1,4-加成，生成六元环型的氢化芳香族化合物的反应。又称为双烯合成反应。2、反应通式：反应机理是协同进行的分子反应Z为吸电子基3、常见双烯体见p266表15-2，双烯体烯键上的供电子基对反应起促进作用，吸电子基起阻碍作用。常见亲双烯体见P266表15-3，亲双烯体上的吸电子基对反应起促进作用，供电子基起阻碍作用。4、应用实例：ZZ双烯体亲双烯体CHOCHO100%CHOCHO+CHOOO+OO-2H2OO六、成环缩合反应CN2ClOHO+HSCl-N2,-HClCOHOSClH-H2OH2SO4SOCl2-氯硫杂蒽酮(药物中间体)成环缩合反应又称闭环反应或环合反应。种类繁多，可通过C-C