44章人工合成药-奎若酮.

第44章人工合成抗菌药(Artificialsyntheticantibacterialdrugs)彭军中南大学药学院药理学系人工合成抗菌药•喹诺酮类药物(quinolones)•磺胺类药物(sulfonamides)•其他合成抗菌药物(trimethoprim)喹诺酮类药物含有4-喹诺酮母核结构第一代萘啶酸（1962，已弃用）第二代吡哌酸（1974）第三代（含母核的第7位碳引进了“F”）诺氟沙星（1979）培氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星第四代（20世纪90年代，增加了抗厌氧菌活性）曲伐沙星（肝毒，停生产）莫西沙星克林沙星左氧氟沙星氟罗沙星洛美沙星托氟沙星司氟沙星那氟沙星阿拉沙星巴洛沙星帕珠沙星西他沙星吉米沙星替马沙星（肾衰、肝脑毒性）格帕沙星（心血管毒性）欧美已撤出市场共同特点1、抗菌作用（1）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等）（2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌药无明显交叉耐药性（3）PAE较长2、给药途径广（口服、注射均可）3、生物利用度较高，通透性较好4、不良反应较小抗菌作用（第三代）1、抑菌谱广G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球——强；绿脓（环丙、氧氟）G+菌：金葡、链球——敏感分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原体、衣原体、立克次体敏感2、机制：（1）抑制细菌DNA回旋酶，干扰DNA复制（主）（2）诱导细菌DNA紧急修复系统（SOS）错误复制（3）改变细胞壁成分自溶酶（次）细菌直径1~2MDNA分子长度1000M后者需要高度扭转、形成超螺旋结构装配在菌体内（回旋酶）DNA回旋酶A——DNA链断裂与重接B——能量转换，ATP水解喹诺酮类靶点喹诺酮类作用靶点为A亚单位AA3、耐药性存在交叉耐药，有增长趋势机理回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力细胞膜通透性（通道蛋白的改变或缺失）菌体内药浓主动排出机制药动学吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率80%分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度代谢与排泄：差异较大（见表）临床应用敏感菌感染1、泌尿生殖道感染单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等——显效2、肠道感染细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒3、呼吸道感染（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染4、TB：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药）5、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙6、其他骨髓炎、关节感染五官科感染、伤口感染化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）不良反应1、胃肠道反应较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率3~5%）2、中枢神经系统兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（0.5%），可逆。可能是药物阻断了GABA的A受体所致3、过敏反应药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）4、其他可能引起骨关节病（动物实验），可致关节痛，孕妇、乳母避免用药物相互作用1、H2受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生物利用度，避免同服2、与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的发生率3、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用常用药物特点诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）第一个含“F”喹诺酮类F为35~45%，血浓度较低主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道皮肤软组织、眼科感染，疗效一般环丙沙星（Ciprofloxacin）F为60~80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、绿脓等，对产酶淋球、耐药金葡有效，伤寒及TB杆菌有效应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染，第二线治疗伤寒及抗TB药氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）F比诺氟沙星高1倍，分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）1、为氧氟沙星的左旋异构体2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的2倍3、不良反应少洛美沙星（Lomefloxacin）特点：1、生物利用度高（90~100%）2、抗菌活性同氧氟沙星3、t1/2长，存在PAE，1次/d4、光敏反应发生率较高氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）特点：1、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧菌，支、衣原体强2、体内抗菌活性强，（氧氟、环丙）3、生物利用度高（近100%）4、t1/2长，1次/d应用：似氧氟，亦可用于厌氧菌，支、衣原体感染司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）特点：1、抗菌活性及抗菌谱（1）对G+菌作用强（葡萄球、链球环丙），对MRSA高浓度抑制（2）对支原体、衣原体强；分支杆菌有效2、t1/2长（17.6h），1次/d3、应用（1）敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌（2）支原体、衣原体感染（3）第二线抗TB药4、不良反应光敏性皮炎第四代喹诺酮类莫西沙星（moxifloxacin）克林沙星（clinafloxacin）特点：1、对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟3、对MRSA有效4、TB磺胺类药物SulfonamidesProntosil，1935优点：1、抗菌谱较广2、某些感染有显效：流脑（SD）伤寒（SMZ+TMP）3、使用方便（口服制剂），稳定性强缺点：1、不良反应较多：肾损害，过敏2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性分类1、用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（t1/210h）：磺胺异噁唑（SIZ）4次/d磺胺二甲嘧啶（SM2）4次/d中效（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）2次/d磺胺甲噁唑（SMZ）2次/d长效（t1/224h）：磺胺多辛（SDM）1次/3-7d2、用于肠道感染的磺胺（难吸收）柳氮磺吡啶（SASP）3、外用磺胺磺胺米隆（SML）磺胺醋酰（SA）磺胺嘧啶银（SD-Ag）抗菌谱——较广（多数G+、G-菌）敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感、伤寒（SMZ）、绿脓（SML、SD-Ag）沙眼衣原体疟原虫（SDM）无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体选择性：SD——脑膜炎球菌SMZ——伤寒SDM——疟原虫（麻风、结核）SML、SD-Ag——绿脓对氨苯甲酸磺胺甲噁唑对氨基苯磺酰胺磺胺嘧啶作用原理嘌呤、嘧啶二氢喋啶++二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸一碳转移酶合成蛋白质二氢碟酸合酶外源性叶酸（人及动物）磺胺类砜类（-）PABA二氢碟酸L-Glu抑制二氢碟酸合酶抑制核酸、蛋白质合成解释（根据作用原理）（1）酶提高识别力——与磺胺亲和力（2）细菌改变代谢途径：绕过PABA途径，增加酶量，利用外源叶酸等1、抗菌谱广？2、毒性低？3、首剂加倍？4、耐药性（交叉）？多数细菌有PABA途径人体利用外源叶酸生成二氢叶酸亲和力低5000-25000倍同一机制临床应用1、流脑首选SD，PNCG次选氯霉素、第三、四代头孢菌素2、呼吸道感染选用中、短效如SD，SMZ+TMP3、尿路感染SIZ，SMZ+TMP4、肠道感染溃疡性结肠炎——SASP肠炎、菌痢——SMZ+TMP伤寒——SMZ+TMP5、外用（1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）（2）眼部感染SA6、疟疾预防SDM（防疟片2号：SDM+乙胺嘧啶）不良反应1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以SD多见（1）多饮水：大于1.5l/d尿量、药浓（2）碱化尿液（NaHCO3）；预防结晶尿（3）老年、肾功能不全慎用2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史3、造血系统：粒细胞，血小板，再障，缺G-6-PD可致溶血性贫血4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻5、神经系统：头晕、乏力甲氧苄啶（trimethoprin,TMP）1968特点：1、抗菌谱：与磺胺相似，较广2、机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用协同增效（SD+TMP，SMZ+TMP）嘌呤、嘧啶二氢喋啶++二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸一碳转移酶合成蛋白质二氢碟酸合酶外源性叶酸（人及动物）磺胺类砜类（-）PABA二氢碟酸L-Glu抑制二氢叶酸还原酶抑制核酸、蛋白质合成TMPSMZ+TMP协同增效3、应用：与磺胺合用，不单用（1）呼吸道（2）流脑（3）泌尿道（4）伤寒4、不良：（1）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症可逆性血细胞减少，巨幼红细胞贫血（2）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用硝基呋喃类（抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大）（干扰氧化-还原酶系统，影响糖代谢肌DNA合成）呋喃坦啶（furadantin）尿药浓度高，用于尿路感染呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）难吸收（仅5%），肠炎、菌痢、溃疡病呋喃西林（furacillin）内服毒性大，仅外用。烧伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎（1%F+E）硝基咪唑类——甲硝唑、替硝唑、尼莫唑应用：1、厌氧菌感染（需氧菌无效）2、滴虫病3、阿米巴病4、贾第鞭毛虫病（见抗阿米巴病药与抗滴虫病药章）小结1.喹诺酮类药物的作用机制。2.三、四代喹诺酮类药物主要抗菌特点、临床应用和不良反应。3.磺胺与TMP合用增效机制4.喹诺酮类药物和磺胺类药物耐药机制