2金实发性胆汁性肝硬化的治疗研究

原发性胆汁性肝硬化的治疗研究南京中医药大学金实第一部分理论研究原发性胆汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC）是一种原因不明，由免疫损害介导的以肝内小胆管进行性非化脓性炎症为特征的慢性胆汁淤积性疾病，最终导致肝纤维化及肝硬化；临床表现为慢性梗阻性黄疸与肝脾肿大，晚期可出现肝功能衰竭与门脉高压等征象。本文就其病因、发病机制及治疗研究作一综述。一、流行病学流行病学：PBC在世界各地均有分布，西方国家患病率较高，约6.7～940/100万，年发病率约0.7～49/100万，［1］且呈逐年增长趋势，这可能与人们对该病认识提高有关。PBC在任何年龄段均可发病，其中90%～95%为女性，大部分集中在30～70岁之间，儿童少见。在肝硬化死亡的患者中约2%为PBC。二、病因及发病机制PBC的病因尚未完全阐明，主要病因有遗传因素、感染因素、手术史、环境因素等；大量资料显示免疫功能失调与PBC密切相关，表现为体液免疫的亢进和细胞免疫的降低。三、临床表现PBC起病隐匿，呈进行性发展，临床上可分为有症状和无症状两类。无症状者约为48%～60%，可有如下表现：1、乏力：最常见，约78%患者以乏力为首先症状。2、皮肤瘙痒：患者初始的皮肤瘙痒呈间歇性发作。瘙痒与血清中胆汁酸盐浓度升高刺激皮肤末稍神经有关。3、黄疸：疾病早期不出现黄疸或为隐性黄疸，出现黄疸时常提示病情加速发展。约25%患者皮肤瘙痒和黄疸同时出现。4、吸收不良：胆汁分泌至肠腔减少，影响脂肪的消化吸收，导致脂溶性营养素吸收障碍，从而产生相应的症状。5、皮肤色素沉着、黄染、粗糙增厚、黄色瘤。此外，约70%患者出现肝脏肿大，35%出现脾脏肿大。其他体征还包括杵状指、角膜的Kayser-Fleischer环以及蜘蛛痣、腹水、静脉曲张等。6、实验室检查生化检查以胆汁淤积的表现为主，主工包括碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（r-GT/GGT），一般高于正常值上限的3～5倍。大多数患者血清转氨酶轻度或中度升高。抗线粒体抗体（AMA）阳性是最突出的免疫指标异常，AMA-M2阳性诊断PBC的敏感和特异度均超过90%。组织病理学特点为进行性、非化脓性、破坏性胆管炎。7、预后无症状或症状轻微者预后较好，生存期为10~16年；2～4年逐渐出现症状，一旦出现黄疸，生存期为7.5～10年；血胆红素102.6μmol/L，生存期2年。PBC患者出现肝脾肿大、腹水、低白蛋白血症，组织学见肝细胞碎屑样坏死，肝组织桥纤维化、胆汁淤积者预后更差。四、诊断与鉴别诊断诊断标准：参考美国肝病学会（AASLD）2000年PBC诊断指南。［3］（1）肝功能有胆汁淤积的生化改变（ALP、r-GT明显升高），B超和（或）CT影像学检查不支持胆道梗阻；（2）血清抗线粒体抗体(AMA)和(或)AMA-M2阳性；（3）如血清AMA阴性则应做ANA、ASM及免疫球蛋白检查，同时应做肝活检，肝组织学符合PBC病理表现；鉴别诊断：（1）自身免疫性肝炎：可出现类似临床表现，但其组织病理学特点与PBC不同，以肝细胞损害为主，而胆管损害较轻，血清AMA阴性而ANA及抗平滑肌抗体阳性，且对皮质激素反应较好。（2）肝结节病：其临床及组织学表现有时难以与PBC鉴别，肝结节病AMA，胆管损伤较轻，肝外表现以肺损害常见。（3）药物性肝损害造成胆汁淤积：有服用肝损性药物史，多出现在服药后4～6周，停药后可缓解。PBC患者合并胆管结石，有时需行内窥镜下胆管造影。五、治疗1、一般治疗：由于PBC病因不明，故以对症和支持治疗为主，饮食上以低脂、高糖、高蛋白为主。预防骨病的发生，可常规给予维生素D和钙剂。对于绝经期女，激素的替代治疗也是有效的。此外，还应注意其他脂溶性维生素如维生素A和K的补充。2、西药治疗：1、常用药物：熊去氧胆酸（UDCA）是目前公认的对PBC具有确实疗效的首选治疗药物。在延缓疾病进展及延长患者存活时间上，大多文献存在不同观点，分析显示UDCA作为标准治疗需要重新评价。［4］糖皮质激素（强地松/布地奈德）糖皮质激素是临床上第1个被应用于治疗PBC的免疫抑制剂，因为其具有骨质疏松、高血压、水肿、胃溃疡等副作用，应用一直存在争议。近年来，国外利用卤化的糖皮质激素布地奈德（BUD）治疗PBC，它具有高度的首过效应，从而明显减少其副作用。思美泰即腺苷蛋氨酸，对减轻肝内胆汁郁积有一定效果。此外，硫唑嘌呤，环孢素A、甲氨喋呤、苯丁酸氮芥、青霉胺、秋水仙碱、马洛替脂、反应停等药物也可选用。3、联合治疗：①UDCA加泼尼松②强地松龙+硫唑嘌呤③UDCA+布地奈德④UDCA加思美泰静滴4、中医治疗1、苏格认为瘀血阻络型最多见，常与其他证型并见，其次为肝肾阴虚和肝郁脾虚型，湿热中阻型少见，并与瘀血阻络型并见。［5］蒋氏等认为PBC的中医分型以肝肾亏虚、脖胃虚弱和肝胆湿热三型最为常见，并分析PBC病位主要在肝脾肾三脏，采用中医辨证与辨病相结合的方法，联合UDCA治疗，取得一定疗效。［6］杨氏等报导：PBC主要有肝肾亏虚、肝郁脾虚、肝胆湿热、瘀血阻络4个证型，其中以肝肾亏虚型最多见。［7］唐海鹏等报道用能去氧胆酸联合通胆汤治疗原发性胆汁性胚硬化，取得良好效果（通胆汤组成为瓜萎皮、丝瓜络、橘络、麦皮、明矾、生地）。［8］陈氏等报导：将110例PBC患者分为UDCA治疗组、UDCA加泼尼松治疗组、UDCA加复方茵枳黄射液组、UDCA加思美泰组、UDCA加思美泰及中药联合组治疗，结果显示，UDCA与思美泰、中药联合应用是治疗P3C的较好方法。［9］第二部分临床研究一、目的：观察中药茵芍二金汤加减治疗难治性胆汁性硬化的临床效果。二、材料与方法：1、临床资料所选病例均来自江苏省中医院肝病门诊、南京中医药大学国医堂及百草堂门诊部，时间自2008年4月至2010年4月，患者共19例。其中男7例，女12例，年龄22～76岁。所有患者均选自服用西药一年以上无显著疗效者。2、西医诊断标准依据美国肝病学会（AASLD）于2000年发表的PBC诊断标准指导建议：1）肝内淤胆的临床症状及体征；2）碱性磷酸酶（ALP）等反映胆汁淤积的生化指标升高；3）B超或胆管造影检查示胆管正常；4）血清抗线粒体抗体（AMA）或AMA-M2亚型阳性；5）如果血清AMA/AMA-M2阴性，肝组织学活检病理符合PBC的改变。3、病例纳入标准：1）符合AASLD2000年PBC诊断标准2）使用熊去氧胆酸和其他治疗药物一年以上无明显疗效者。4、病例排除标准：1）未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效及安全判断者。2）经B超、CT、MRI检查确诊为肝癌、胆管癌、总胆管狭窄、结石等疾病的肝外胆汁淤积者或其他肝病如病毒性肝炎、酒精性肝病导致的肝硬化者。3）伴有严重心血管、脑、肾和造血系统等原发性疾病者。4）有感染、大量顽固性腹水等终未期并发症者。5、治疗方法茵芍二金汤基本方：茵陈30g赤芍30g郁金15g金线草30g临证加减：若疸色暗黑，肝郁血滞，加丹参15g、姜黄10g。若热毒伤肝，加垂盆草45g、鸡骨草20g、山栀10g。若肝脾不足，加用女贞子15g、枸杞子12g、白术10g、麦冬20g。若湿重苔腻加苍术10g、砂仁4g、泽泻25g。肝郁气滞明显加柴胡6g、香附10g、枳壳10g。黄色晦暗，畏寒舌淡者加白术10g、干姜8g、制附片6g。治疗方法：中药1剂、分早晚两次煎服。其他基础治疗药物初起按原方法服用，必须遵循只减不加，逐渐减少，尽量撤除的原则。三个月为一疗程，治疗二个疗程。6、观察方法与疗效评定1）安全性观察一般体检项目；血、尿、粪常规检查；肾功能、心电图、全胸片等。2）疗效观察指标实验室检查：碱性磷酸酶（ALP）、γ—谷氨酞转移酶（GGT）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血清总胆红素（STB）、直接胆红素（DB）等生化指标的变化。临床症状：黄疸、乏力、皮肤瘙痒、胁痛、纳差、腹胀、恶心呕吐。3）中医证候疗效评定中医证候积分标准：参照卫生部2002年制定的《中药新药临床研究指导原则》“病毒性肝炎”及“黄疸”章节，并结合临床实际，制定疗效判定标准及中医症状积分标准如下：黄疸：无0分，轻度黄疸2分，中度黄疸4分，重度黄疸6分。皮肤瘙痒：无0分，轻度瘙痒，挠之即止2分，瘙痒挠至出血方止4分，瘙痒不止，夜不能寐6分。胁痛：无0分，胁痛隐痛1分，胁肋胀痛3分，胁肋刺痛5分。乏力：无0分，轻度乏力，能参加正常工作和劳动1分；中度乏力，可从事轻度的体力劳动3分；重度乏力，卧床不起5分。纳差：无0分，口淡无味，食量略有减少1分；不欲饮食，食量明显减少3分；不知饥饿，水谷难入5分。腹胀：无0分，食后稍微腹胀1分，稍进食即感腹胀3分，无论进食与否均有显著腹胀5分。恶心呕吐：无0分，偶有恶心1分，时有恶心，偶有呕吐3分；恶心频频，时有呕吐5分。中医证候疗效评定标准：中医证候积分：中医证候疗效指数（N）=［（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分］×100%临床痊愈：中医证候疗效指数（N）90%；显效：中医证候疗效指数（N）≥60%、90%；有效：中医证候疗效指数（N）≥30%、60%；无效：中医证候疗效指数（N）30%；三、结果表1治疗前后中医症候积分情况（略）表2中医症候疗效比较情况注：治疗1个月与治疗后6个月比较*P0.05表3治疗前后生化指标的变化（±S）（略）结果分析：经多元方差分析处理，治疗后1月、3月、6月的ALP、GGT、ALT、AST、STB、CB和治疗前相比有统计学意义，（P0.05），表明治疗后1月、3月、6月的ALP、GGT、ALT、AST、STB、DB较治疗前明显下降。案例吴素苏女62岁无锡市人发现黄疸已三年半，经无锡市人民医院诊断为胆汁性肝硬化，曾多次去上海诊治。三年多来，长期服用优思弗、甘利欣、中药等，病情未有改善，乏力消瘦加重，遂来我处就诊。2009年3月11日：面黄晦黑、眼眶下方紫暗，消瘦乏力，腹胀不思饮食，胸闷胁胀，皮肤瘙痒，怕冷畏寒，内心烦热，大便稀溏，日二三次，尿黄，苔薄腻微黄，舌淡紫气，脉细弦。肝功能AST82ALT104ALP344γ—GT556TB48.4DB18.3A/G=3.1/3.3甲～戊肝病毒均阴AMA阳性AMA—2阳性彩超：肝硬化，脾肿大辨证：脾胃虚寒，肝肾受损，湿阻瘀滞，胆络失畅。既属阴黄黑疸，又有湿热未尽，治当兼顾。茵陈30赤芍30郁金15姜黄10金钱草30炒白术10枳壳10干姜6女贞子15炒山栀10垂盆草40连翘12黄芩15车前草30甘草5观察时间例数治愈显效有效无效总有效率治疗后1个月19019952.63%治疗后6个月19694194.73%*西药继续服用优思弗，余药停用。此后，随证加入砂仁、陈皮、煅瓦楞子、橘络、三七、党参、枸杞等行气和胃、软坚通络、健脾养肝类药物。治疗一个月后肝功略有好转，三个月后明显改善。6个月后复查：AST由8236ALT由10440ALP344140γ—GT由556120TB由4824DB由18.37.5患者体力明显改善，面黄黑减轻，眼下方紫暗已去大半，纳增，瘙痒已不明显，至今仍在治疗中。四、讨论1、PBC主要病机为肝脾受损，湿阻瘀滞，胆络失畅。2、病理性质为邪实正虚，大多阴黄、阳黄兼夹。阳黄与阴黄鉴别病理特点症状特点阳黄病程短、多属实热证烦热、口干、疸色鲜明、常有舌红、苔黄腻、脉弦滑等湿热表现阴黄病程长、多属虚寒瘀证疸色晦暗黧黑、常有乏力、纳少、便塘、肢凉、舌淡紫暗、苔白腻、脉细弱等虚寒瘀表现3、以利胆和络为基本原则基本药物：茵陈、赤芍、金钱草、郁金疏肝运脾，利胆和络：选加柴胡、枳壳、香附、乌药、苍术、厚朴、陈皮、砂仁（柴平汤）清化湿热，利胆和络：选加龙胆草、山栀、黄芩、黄柏、垂盆草、车前草（龙胆泻肝汤）泄热通腑，利胆和络：选加柴胡、广木香、枳实、大黄、黄芩、玄明粉、（大柴胡汤）化瘀活血，利胆和络：选加姜黄、三七、莪术、丹参、当归。软坚通透，利胆和络：选加炮山甲、瓦楞子、皂角制、地鳖虫、橘络、丝瓜络、路路通健脾温阳，利胆和络：选加白术、干姜、附片、桂枝、人参、芡实滋肾养肝，利胆和络