5-2015中国胶质瘤诊断和治疗指南放疗-0530

第五章放射治疗第一节高级别胶质瘤恶性胶质瘤术后放疗对生存有益。Kristiansen等[14]和Walker等[15]的两个多中心III期临床试验结果表明：术后放疗组比支持治疗组有生存时间的延长（I级证据）。采用3D-CRT或IMRT技术可较好地保护正常脑组织，推高放疗剂量未显示生存优势。。随着新一代烷化剂TMZ在治疗恶性胶质瘤中的作用，TMZ同步放化疗加辅助化疗联合治疗已经成为恶性胶质瘤的标准治疗。常规分割X线外照射术后早期放疗能有效提高恶性胶质瘤的疗效。恶性胶质瘤的生存时间与放疗开始时间密切相关（II级证据）。目前常用的放疗总剂量为54~60Gy，1.8~2Gy/次,分割30~33次。Walker等对按脑瘤协作组（BrainTumorCooperativeGroup，BTCG）和[16]（I级证据）。Bleehen等通过大数据的分析结果都显示总剂量60Gy对生存期有明显的优势（12月:9月，P=0.007）[17]（I级证据）。近年来也有临床中心对于Ⅲ级星形细胞瘤患者或者病灶范围较广泛的患者采取稍降低总剂量和分次剂量的治疗策略，以降低放射治疗的后期反应，具体如下：55.8~59.4Gy，1.8Gy/次，共31~33次，或者57Gy，1.9Gy/次，共30次。数据显示大分割放疗对高龄GBM患者是有效可行的，常用的大分割方式：34Gy/10次，或者40.05Gy/15次，或者50Gy/20次。研究显示应用放射外科或腔内后装加量与常规的外照射相比较并无任何生存优势。来自CBTRU2005~2009年（2012年）的数据显示，GBM的高发年龄段是在65~84岁，随之而来的是多项针对高龄GBM患者治疗的研究。（EORTC？，RTOG？）NCCN指南中对以70岁老年患者为界的研究结果显示：老年患者能够耐受同步放化疗+辅助化疗，也可以承受大分割放疗，具体治疗方案的选择主要取决于：年龄、和KPS评分。①年龄＞70岁、KPS＜60，可选择大分割放疗，或单用TMZ化疗，或支持对症治疗。②年龄＞70岁、KPS＞60，可选择大分割放疗，或标准TMZ同步放化疗+辅助化疗，或者大分割的TMZ同步放化疗+辅助化疗。③年龄≤70岁、KPS≥60，可选择标准TMZ同步放化疗+辅助化疗，④年龄≤70岁、KPS＜60，可选择标准放疗/大分割放疗，或TMZ单药化疗，姑息支持治疗Shahed.N等对GBM患者进行了剂量递增和多治疗的研究，得出结论是：这部分患者年龄和手术切除率与PFS密切相关，而年龄、手术切除率、KPS评分以及MGMT的甲基化状态与OS密切相关，高剂量的放射治疗并不能改善大部切除术后患者的PFS和OS。美国肿瘤放射治疗组（RTOG）和东部肿瘤协作组（ECOG）的临床研究也证实了高剂量与标准剂量治疗比较，无显著生存差别（I级证据）。常规放疗总剂量大于60Gy，未显现益处。尽管3D-CRT或IMRT具有提高靶区适形度，更好地保护正常组织，可给予更高的放疗剂量，而且不增加周围组织危险的优势，但这些提高剂量方法的疗效尚未得到证实，在应用时应慎重总之目前仍强烈推荐采用常规分割的X线外照射，总剂量通常为54~60Gy。2.靶区的确定GBM有广泛播散可能，目前尚缺乏有效的预测转移和播散工具，多个研究结果提示全脑放疗与局部放疗相比并没有体现生存优势，相反带来更多的放射性脑损伤，多个研究中心仍推荐局部放疗为GBM的治疗靶区范围。目前有关高级别胶质瘤放射治疗靶区的确定有争议，争议的焦点主要是最初的临床靶区（CTV1）是否需要包瘤周的水肿区。RTOG推荐CTV1需包括瘤周水肿区外2cm区域，给予46Gy；缩野的CTV2需在GTV外扩2cm，剂量至60Gy[26]。欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）推荐的CTV设定并不强调一定要包所有瘤周水肿区。最新的III期临床试验RTOG0525/EORTC26052-22053的结果经COX分析显示：总生存时间（OS）与所采用的两种放疗靶区设定方法（EORTC/RTOG）无关[27]。最近两项关于GBM放疗靶区设定的研究表明，CTV1过大并不能减少射野边缘或野外复发率，反而会增加脑受照体积[28]（II级证据）Shahedel.在进行剂量递增的试验时对靶区的限定如下：GTV1=术后术腔周围的强化灶区，GTV2=术后T2Flair异常信号区（包括水肿区），两者分别向外扩展1~2CM分别得到CTV1和CTV2，无论CTV1还是CTV2应在放射治疗医师根据解剖结构进行修正后分别产生CTV1s和CTV2s，在此基础上外扩0.3~0.5cm即PTV1s和PTV2s。推荐PTV1s的剂量60Gy，PTV2s的剂量45~50Gy。总之，靶区勾画中放疗医生对靶区范围的修正非常重要，除了避开正常重要结构外，还应参考术前MRI，帮助区分术后改变和肿瘤残留。放疗和TMZ同步应用(1)GBM：强烈推荐TMZ75mg/m2化疗同步放疗，继6个周期的TMZ化疗。在放疗中和放疗后应用TMZ，显著延长了患者的生存，这一现象在MGMT基因启动子甲基化的患者中最明显。同时也有文献报道，MGMT基因启动子甲基化的GBM患者其TMZ治疗效果受P53表达影响，因此在GBM综合治疗中要充分考虑分子遗传学的变化（参见GBM化疗）。(2)AA，AO，AOA：I/II期试验初步显示了TMZ在治疗WHOIII级肿瘤的作用（II级证据）。1p和19q杂合性缺失的患者对化疗和放疗更敏感,预后更好已被研究证实。Li等研究表明，IDH1突变也影响AO、AOA的预后。但即使在这类患者中，仍未确定联合化放疗比单纯放疗有生存优势，目前研究TMZ、放疗、1P/19q三者关系的2项大型临床随机试验正在进行中。AA由于其生物学行为和GBM非常相似，治疗策略上可推荐STUPP方案（参照GBM）。AO、AOA应根据患者具体情况，包括一般状态、分子生物学标记、治疗需求等采用个体化治疗策略，治疗选择包括术后单纯放疗，放疗结合TMZ同步和（或）辅助化疗等。治疗效果的影像学评估胶质瘤经放/化疗后，可出现多种影像学变化，如无进展，早期进展，假性进展，复发，放射性坏死等特别是联合TMZ同步治疗后，常很快出现原有增强病灶体积变大，或出现新的增强病灶，未经治疗即可逐渐消退，表现在影像上酷似肿瘤进展，有学者称此现象为假性进展。假性进展属于与治疗相关的反应，与肿瘤进展无关，发生率与放疗剂量有关。假性进展的发生多见于治疗结束后2个月内，且多无临床症状和体征，多数假性进展病变即使不予治疗也可缩小或保持稳定。MGMT低表达者假性进展发生率明显高于高表达者。TMZ联合放疗后假性进展发生率约有21%~31%。临床症状和体征的变化不能预测复发和假性进展。由于胶质瘤放化疗后包括假性进展、复发和坏死等多种反应的并存，使PW、MRS、PET等影像学检查有限。必要时应活检。对早期无体征和临床症状的进展性影像学病变，原则上应继续使用TMZ辅助化疗，并密切随访脑MRI。如患者有明显临床症状，或增强病灶短期快速增大，需对症脱水治疗改善症状，并考虑手术干预。GBM复发后的再放疗目前复发GBM的再放疗尚缺乏有力证据。基于回顾性的一系列病例报告，再次放疗应使用高、精、准的放疗技术，进行分次立体定向放疗。作为姑息治疗的手段，应选择KPS评分较高、而复发的病灶较小的患者。第二节低级别胶质瘤低级别胶质瘤根据其病理类型分为WHOI和II级。WHOI级的病理类型主要为毛细胞性星形细胞瘤，，预后最好。WHOII级的病理类型主要包括弥漫性星形细胞瘤、少突-星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，成人多见，其预后因病理类型不同而变化较大，10年总生存率分别为17%~49%。手术是治疗LGG的重要手段，但对术后放疗的最佳时机和远期放射性神经毒性的风险一直存在争议。目前通常的做法是根据患者预后风险性高低来制订治疗策略。本节主要讨论WHOⅡ级的胶质瘤的放疗。1.影响预后的因素以EORTC22844试验数据建立了临床预后因素模型，经EORTC22845试验数据验证和证实，年龄≥40岁、星形细胞瘤、肿瘤最大径≥6cm、肿瘤跨中线和术前神经功能缺损是独立的预后不良影响因素，按这些因素建立的低危组和高危组，其中位OS时间分别为7.7年和3.2年（I级证据），见表3。这一结果也被另一项大型多中心研究（Intergroup86-72-51）所证实[191]（I级证据）。此外，1p和19q杂合性缺失（LOH）是少突来源的LGG患者预后较好的独立预后因素[40]（I级证据）。2015版NCCN指南将预后因素进行了简化，仅保留了年龄40岁的界限和手术全切与否两个条件，①低风险组：年龄≤40岁，肿瘤全切。两者全具备。②高风险组：年龄＞40岁，或者肿瘤次全切除。两者具备其一。手术是LGG的首选治疗方法2．放疗时机对低级别胶质瘤手术切除后早期放疗还是观察存有不同的意见。目前前瞻性随机对照研究显示术后早期放疗可明显延长患者的PFS，但对OS并无明显改善（I级证据）。在EORTC主持的多中心随机对照III期临床研究（EORTC22845）中，将术后患者被随机分为早期放疗组（即术后不超过8周给予放疗）和延迟放疗组（即术后选择观察，待肿瘤进展时给予放疗），结果显示早期放疗组的PFS比延迟放疗组延长了2年（5.3年对3.4年，P0.0001），癫痫控制率提高了16%（75%对59%，P=0.0329)，但两组OS无显著差异（7.4年对7.2年，P＝0.872）。，对于年纪（≤40岁）较轻且没有神经功能缺失的预后较好患者，延迟放疗还是有争议的。对术后延迟放疗的患者密切随访非常重要。对年龄较大（＞40岁）且术后有残留（未全切除的）预后较差的患者，术后尽早放疗还是意见一致的，因这组患者的存活率与间变星形细胞瘤相近。然而按照EORTC限定的高风险组LGG，早期放疗在PFS和OS都有获益。以上研究基本明确了放射治疗在术后LGG治疗中的介入时机和作用。3．放疗剂量强烈推荐低级别胶质瘤放疗的总剂量为45~54Gy，其依据主要来自于以下两项大型前瞻性对比研究的结果。一项是EORTC的随机对照试验（EORTC22844），。另一个随机对照试验是由NCCTG联合RTOG和ECOG完成的低级别胶质瘤患者术后放疗，分为高剂量组（64.8Gy）和低剂量组（50.4Gy）两组间的5年OS也无显著差异，但高剂量组的2年严重放射性坏死发生率（5%）却高于低剂量组（2.5%）[199]（I级证据）。放疗分次剂量一般推荐为1.8~2.0Gy，研究认为分次剂量超过2Gy会增加低级别胶质瘤患者发生远期认知能力障碍的风险[44]（II级证据）。4．靶区确定当LGG需要放疗时，首先是对靶区范围的设定。大多数低级别胶质瘤的增强MRI图像不增强，因此确定其大体肿瘤靶区（GTV）主要是根据MRIT2/FLAIR上的异常信号区域[45]。术后LGG患者应行MRI复查以确定肿瘤是否残留，并以此作为确定GTV的依据，而术前MRI则作为参考。绝大多数研究都是以GTV外扩1~2cm边缘作为低级别胶质瘤的临床靶区（CTV）[41,43]，近有研究显示应用11C-蛋氨酸（MET）-PET/CT有助于确定低级别胶质瘤术后残留肿瘤的范围和监测治疗后的反应[47]（III级证据）。5．放疗技术与常规二维放疗相比，3DCRT和IMRT技术在靶区剂量的覆盖率、适形性及对正常组织保护方面均具有明显的优势，尽管目前尚未有证据显示3DCRT和IMRT可提高低级别胶质瘤的疗效，但临床随访结果表明适形放疗可降低晚期并发症的发生率[]（II级证据）。SBRT（立体定向放射外科）在LGG上的治疗优势并不明显，目前探索热情已退6．远期放射性神经毒性放疗后LGG生存获益，随之而来的是远期神经毒性反应，主要表现为认知能力障碍和脑组织局灶性坏死。临床上较难区分患者的认知能力障碍是由放疗还是其他因素以及多种因素综合作用的结果。此外，由于认知能力障碍的发生率会随着治疗后时间的延长而逐渐增加，因此需要进行长期随访才能得出结论。最近，Douw等[50]通过长达12年的平均随访时间的追踪调查，发现接受过放疗