5第五章毒作用影响因素.

毒作用影响因素青大医学院公共卫生系王树林22020/1/12第五章毒作用影响因素毒作用的决定性因素和影响因素毒作用是毒物与生物(人或动物)机体相互作用的结果。毒性是外源化学物内在的、本质的属性。外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒作用。因此，剂量是毒作用的决定性因素。32020/1/12毒作用影响因素(FactorsInfluencingToxicity)毒作用出现的性质和强度除了剂量这个决定性的因素外，还受四个方面因素的影响：化学物因素机体因素环境因素（毒物与机体所处的环境条件）化学物的联合作用42020/1/12毒作用影响因素(FactorsInfluencingToxicity)了解影响毒作用因素的意义加深对外源化学物所致毒作用机制的认识在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因此，以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，都应予以注意通过控制毒作用的影响因素，可减轻或消除化学毒物对机体的危害作用52020/1/12毒作用影响因素(FactorsInfluencingToxicity)化学物因素机体因素环境因素物种间遗传学差异个体遗传学差异机体的其它因素化学结构，理化性质不纯物稳定性机体和毒物所处的环境机体和毒物作用条件化学物的联合作用毒作用62020/1/12毒作用影响因素(FactorsInfluencingToxicity)第一节化学物因素第二节机体因素第三节暴露因素第四节环境因素第五节化学物的联合作用72020/1/12化学物因素化合物的化学结构化合物的理化性质化合物的化学活性化合物的生物活性82020/1/12化学结构（一）化学结构与毒作用性质：化学结构与毒作用性质的关系很复杂，分析毒作用性质，应注意分子的整体性，基团特殊性以及它们的关系外源化学物的化学结构是决定毒作用的重要物质基础，因为他决定了毒物的理化性质和化学活性，因而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此决定毒作用的性质和大小92020/1/12化学结构（二）化学结构与毒性的关系通过比较，预测新化学物同系物生物活性推测化学物的毒作用机理按照人类要求生产高效低毒的化学物结构-活性关系研究，现已成为毒理学的一个重要分支近年来，对化学结构与毒作用研究日益深入，特点是应用多参数综合考虑各种理化参数，以回归分析方法，找出化学物结构和生物效应之间的定量关系，称为定量构效关系法(quantitativestructureactivityrelationship,QSAR)，即用数学模型来定量描述化学物结构与活性关系的方法102020/1/12化学结构经过大量研究，目前已找到一些有限的化学结构与毒性大小之间的规律取代基的影响异构体和立体构型同系物的碳原子数和结构的影响分子饱和度与营养物和内源性物质的相似性112020/1/12取代基的影响HHHHHHCH3麻醉作用抑制造血机能麻醉作用１.苯及苯的衍生物122020/1/12取代基的影响１.苯及苯的衍生物HHHHHHNH2麻醉作用抑制造血机能具有形成高铁血红蛋白作用132020/1/12取代基的影响2．卤代烷烃类卤素数：烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，如氯甲烷的肝毒性大小依次是CCl4﹥CHCl3﹥CH2Cl2﹥CH3Cl原因是卤素取代后，可使分子极性增加，容易与酶系统结合而使其毒性增加142020/1/12异构体和立体构型基团的位置：如带两个基团苯环的毒性，大多数情况下是：对位﹥邻位﹥间位，如对-氨基酚﹥邻-氨基酚﹥间-氨基酚对称﹥非对称手征性（chirality)：化学物同素异构体存在手征性，即对映体(enantiomer)构型的右旋(R)和左旋(S)，对于生物转化和生物转运都有一定影响，从而影响毒性，如S（一）反应停的致畸性比R（+）反应停强烈152020/1/12同系物的碳原子数和结构的影响同系物的碳原子数：烷、醇、酮等碳氢化合物按同系物相比，碳原子数愈多，则毒性愈大（甲醇与甲醛除外）如随着碳原子数增多，麻醉作用增强。但达到9个碳原子之后，却又随着碳原子数增多，麻醉作用反而减弱162020/1/12分子饱和度毒性：碳原子数相同时成环化合物毒性大于不成环化合物；不饱和键增加，毒性增加乙烷﹤乙烯﹤乙炔，可能与不饱和键易代谢为环氧化物有关172020/1/12与营养物和内源性物质的相似性外源化学物结构与主动转运载体的底物如营养物和内源性物质类似，即可通过这些特异的载体系统吸收例如，尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铅在肠管经钙转运系统主动吸收。182020/1/12理化性质外源化学物的理化性质脂水分配系数（溶解度）大小（分子量、分散度）比重挥发性和稳定性气态物质的血/气分配系数电离度和荷电性不纯物或杂质192020/1/12脂/水分配系数脂/水分配系数(lipid/waterpartitioncoefficient)：是指达到动态平衡时化学物在脂(正辛醇)相和水相的溶解分配率，即化学物在脂相与水相达到平衡时的常数脂/水分配系数大，表明易溶于脂，是亲脂性的。脂/水分配系数小，表明易溶于水，是亲水性的。生物转运贮存库靶器官（毒作用部位和速率）如：神经202020/1/12大小分子量大小较小分子量（200）的亲水性分子如乙醇或尿素能经膜孔（直径为0.4nm）以滤过方式越过膜。然而离子化化合物、甚至小离子，例如钠，则不能通过膜孔，因在水性环境中钠离子事实上成为水合物而大于正常膜孔。212020/1/12大小颗粒大小——分散度分散度：是指物质被分散的程度。化学物微粒的大小与分散度成反比。粒子越小分散度越大，其比表面积越大，表面活性越大。222020/1/12大小分散度的意义影响进入呼吸道的深度：分散度与颗粒在呼吸道的阻留有关。大于10μm颗粒在上呼吸道被阻留5μm以下的颗粒可到达呼吸道深部小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶解影响化学物活性：颗粒越小即分散度越大，表面积越大，生物活性也越强，如金属烟、金属粉尘232020/1/12比重比重在处理气态和蒸汽态外源化学物中毒事件中有重要意义。在密闭的、长期空气不流通的空间，如沼气池、竖井、地窖、地沟和废矿井中，有毒气体可能因比重不同而分层，不乏贸然下去导致中毒事故的报道。化学性火灾的有毒烟雾。242020/1/12挥发性在常温下挥发性大的液态化学物易形成较大的蒸汽压，易于经呼吸道吸入。挥发性与接触吸收途径密切相关，若挥发性大则：经呼吸道，可增加暴露剂量经消化道，可减少暴露剂量经皮肤，可减少暴露剂量有些有机溶剂的LD50值相似，即绝对毒性相当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒性相差较大如苯与苯乙烯的LC50值均为45mg/L，即其绝对毒性相同但苯容易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1/11，所以苯乙烯在空气中较难形成高浓度，实际上比苯的危害性则低得多252020/1/12稳定性毒物在使用情况下不稳定可能影响毒性。如有机磷酸酯杀虫剂库马福司在储存中形成的分解产物对牛的毒性增加。所以在进行毒理学实验研究之前，应获得使用情况下的稳定性资料。262020/1/12气态物质的血/气分配系数血／气分配系数(blood-gaspartitioncoefficient）：是指气体在血液中的分压和在肺泡中的分压达到饱和时，气体在血液中的浓度与在肺泡中的浓度之比值。血/气分配系数越大，即溶解度越高，表示该气体越易被吸收。272020/1/12电离度与荷电性电离度：是指化学物呈现1/2为电离型、1/2为非电离型时的pH值，即为该外源化学物的pKa值电离度主要影响生物转运：化学物主要以简单扩散的方式跨生物膜转运，只有非离子化形式可以简单扩散通过脂质双分子层。Pka值不同的化学物在pH不同的局部环境中电离度不同，影响其跨膜转运。如在酸性条件下弱酸主要是非离子化的而弱碱主要是离子化的。空气中的化学物微粒的荷电性影响其在空气中的沉降和呼吸道的阻溜率。282020/1/12不纯物评价化学物的毒性应尽可能采用其纯品。但实际工作中，常常需要评价工业品和商品的毒性。工业品往往混有溶剂，未参加反应的原料、杂质、合成副产品等。商品中往往还含有赋形剂或添加剂。这些不纯物可能影响受检化学物的毒性，甚至比受检化合物的毒性高，可影响对受检化合物毒性的正确评价。292020/1/12第二节机体因素(individualfactors)机体内环境的许多因素都可能影响化学物的毒作用，主要包括物种间遗传学差异解剖、生理的差异代谢的差异（代谢途径不同：量的差异；代谢酶不同：质的差异）个体遗传学差异代谢酶的多态性修复能力的个体差异受体的个体差异机体其他因素302020/1/12物种间遗传学的差异不同物种(species)、品系(strain)的动物由于其遗传因素决定了对外源化学物代谢转化方式和转化速率存在差异转化方式不同可能因某些物种动物体内代谢反应类型存在缺陷，从而产生不同的代谢产物，表现出不同的毒作用。312020/1/12物种间遗传学的差异解剖、生理差异不同物种、种属、品系的动物的解剖，生理，遗传学和代谢过程均有差异。例如肝脏分叶，体细胞染色体的数目，动情周期，脉率等解剖和生理差异此外，以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为1，则小鼠为20——所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对毒物更敏感。在不同的生物甚至不同的组织器官中生物膜是不同的322020/1/12物种间遗传学的差异代谢的差异代谢转化的差异，包括量的差异和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。量的差异意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒性反应的不同。如小鼠每g肝脏的细胞色素氧化酶活性为141活性单位，大鼠为84，兔为22。苯胺在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚，而在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚；β-萘胺在人体内经N-羟化可诱发膀胱癌，而豚鼠肝脏内不能将其N-羟化，因而不诱发肿瘤。乙二醇氧化代谢生成草酸和CO2的代谢速率在不同的动物中不同，猫大鼠兔，其毒性反应也依此递减。代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同工酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡糖醛酸结合解毒的动物敏感。332020/1/12个体遗传学差异代谢酶的多态性代谢酶的多态性是指，一个基因座位的最常见的等位基因频率不超过0.99，这个基因即具有多态性。它表明在群体中1%的部份存在各自不同的等位基因形式，它们的基因产物或多或少有显著不同的特性。个体间化学物代谢差异的主要原因是参与的酶的多态性。342020/1/12个体遗传学差异Ⅰ相酶1．氧化代谢酶(细胞色素P-450)2．酯酶3.环氧水化酶(epoxidehydrolase，EH)Ⅱ相酶1．谷胱苷肽转移酶(GST)2．其它Ⅱ相酶：硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT)352020/1/12个体遗传学差异修复能力的个体差异机体所有的组织、细胞和大分子对化学毒物所致损害都有其相应的修复机制。这些修复过程有各种酶参与，修复酶也可能有多态性，造成修复功能的个体差异。362020/1/12个体遗传学差异受体与毒作用的敏感性生物膜上的受体蛋白，可以敏感地、高度特异性地识别并与不同的化学物结合，传导信息，引起正常或异常的机体变化，影响内源、化学物的生物活性，它本身也可成为毒作用的靶分子。受体在细胞表面上的分布及其数量在不同个体、不同器官组织、细胞中是不同的。在不同的生理和病理状态下也可有差异，受体可以出现变异型，其生物活性会产生变化，因而影响对于相应的化学物的反应。环境内分泌干扰物可以特异地作用于相关受体分布的组织和器官，如甲状腺、男女生殖系统，造成内分泌紊乱，是目前毒理学研究的热点之一。372020/1/1