6细胞因子改

教学目标：•掌握细胞因子的概念•掌握细胞因子的共同特性及生物学作用•熟悉细胞因子、细胞因子受体教学重点:•细胞因子的概念•教学难点:•细胞因子的生物学作用概念•细胞因子(Cytokine,CK)：由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化功能。第一节细胞因子的共同特性•一般特性•多为小分子多肽或糖蛋白•组成单体：大多数，如IL-2、IL-3、IFN-α二聚体：如：IL-12三聚体：TNF•高亲和力，高效性（10-15～10-9M的浓度范围内即可发挥其生物学作用）。•分泌特点•细胞因子的分泌是一个短暂的过程，半寿期很短，仅能持续几天。•一种细胞可产生多种细胞因子，不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子。•作用方式•通过以较高的亲和力与靶细胞膜表面特异性受体结合而启动其效应作用。•自分泌(autocrine)：作用的靶细胞是其产生细胞，如T细胞产生的IL-2刺激T细胞本身生长。•旁分泌(paracrine)：细胞因子的产生细胞和靶细胞非同一细胞，但是二者临近，如T细胞产生的IL-2支持B细胞的增殖和分化。•内分泌(endocrine)：某些细胞因子，如TGF-β、TNF等，通过血液循环对远距离的细胞发挥作用。作用效应1.重叠性•几种不同的细胞因子可作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应，称重叠性。2.多效性•一种细胞因子可对多种靶细胞发挥作用，产生多种不同的生物学效应，称多效性。•3.协同性：两种或两种以上的细胞因子共同作用，并且一种细胞因子强化另一种细胞因子的功能，两者表现为协同作用。•4.拮抗性：一种细胞因子抑制另一种细胞因子的功能。细胞因子的网络特性•细胞因子间可相互诱生IL-1能诱生IFN、IL-2、IL-4等，IL-2能诱生TNF、LT等。•细胞因子可调节细胞因子受体的表达IL-1、IL-5、IL-6等可促进IL-2受体的表达；IL-1能降低TNF受体的密度。•细胞因子生物活性之间的相互影响B细胞和T细胞活化过程中，常需要两种以上细胞因子的协同作用或彼此调节。1.白细胞介素(Interleukine,IL)2.干扰素(Interferon,IFN)3.肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)4.集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF)5.趋化因子(Chemokine)6.生长因子(Growthfactor,GF)三、细胞因子的分类1.白细胞介素(Interleukine,IL)•在其被发现时是指白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子。•后来发现IL可由其他细胞产生，也可作用于其他细胞，但这一名称仍被广泛使用。•目前发现的IL有三十余种（IL-1~IL-35）2.干扰素(Interferon,IFN)•最早发现的细胞因子，因其具有干扰病毒感染和复制的能力故称干扰素。•Ⅰ型干扰素包括IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-ω、IFN-κ•Ⅱ型干扰素即IFN-γ名称类型受体主要产生细胞主要功能IFN-αⅠ型干扰素CD118浆细胞样树突状细胞、淋巴细胞、单核-巨噬细胞抗病毒，免疫调节，促进MHCⅠ类分子和Ⅱ类分子的表达IFN-βⅠ型干扰素CD118成纤维细胞抗病毒，免疫调节，抗细胞增殖，促进MHCⅠ类分子和Ⅱ类分子的表达IFN-γⅡ型干扰素CD119活化的T细胞、NK细胞激活巨噬细胞，抗病毒，促进MHC分子变达和抗原提呈，诱导Th1细胞分化，抑制Th2细胞分化干扰素的类型和主要功能•1975年发现的一种能使肿瘤细胞发生出血、坏死的细胞因子。•肿瘤坏死因子超家族目前至少有19个成员，它们在调节适应性免疫、杀伤靶细胞和诱导细胞凋亡等过程中发挥重要作用。3.肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)名称氨基酸数受体产生细胞功能TNF-α157CD120aCD120b巨噬细胞NK细胞T细胞局部炎症激活内皮细胞TNF-β171CD120aCD120bT细胞B细胞杀伤激活内皮细胞CD40L261CD40T细胞肥大细胞B细胞激活类别转换FasL278CD95T细胞诱导细胞凋亡肿瘤坏死因子的类型和主要功能4.集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF)•指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化，在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。•粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）•巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）•粒细胞集落刺激因子（G-CSF）•红细胞生成素（EPO）、干细胞因子（SCF）、血小板生成素（TPO）各种集落刺激因子的特性5.趋化因子(Chemokine)•主要功能是招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等进入感染发生的部位。•CC亚家族：单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）•CXC亚家族：IL-8•C亚家族：淋巴细胞趋化蛋白（Lymphotactin）•CX3C亚家族：Franctalkine类名称受体产生细胞功能CXCIL-8CXCR1CXCR2巨噬细胞、单核细胞、角化细胞、内皮细胞、成纤维细胞趋化激活中性粒细胞，刺激血管生成CCMIP-1CCR1,3,5T细胞、单核细胞肥大细胞、成纤维细胞抗病毒，与HIV-1竞争结合受体，促进Th1反应MIP-1CCR1,3,5巨噬细胞、单核细胞中性粒细胞，内皮细胞与HIV-1竞争结合受体MCP-1CCR2B巨噬细胞、单核细胞成纤维细胞、角化细胞刺激骨髓巨核细胞的分化成熟RANTESCCR1,3,5T细胞、血小板、内皮细胞刺激嗜碱性细胞脱颗粒，激活T细胞CLymphotactinT细胞淋巴细胞的移行CX3CFranctalkine单核细胞、内皮细胞白细胞和内皮细胞的黏附6.生长因子(Growthfactor,GF)•具有刺激细胞生长作用的因子•转化生长因子-β（TGF-β）•表皮生长因子（EGF）•血管内皮生长因子（VEGF）•成纤维细胞生长因子（FGF）•神经生长因子（NGF）•血小板衍生的生长因子（PDGF）第三节细胞因子的生物学活性•作为细胞间的信使分子，细胞因子的功能是通过和靶细胞上的受体相结合，产生特定的生物学效应。•虽然细胞因子可由多种细胞分泌，但其中T细胞和巨噬细胞产生的细胞因子在免疫应答中起关键作用。•主要参与细胞免疫、体液免疫、炎症反应、造血调控、细胞增殖和分化、损伤修复等重要生理和病理学过程。一、介导和调节天然免疫•细胞因子对参与固有免疫的细胞如树突状细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞、NKT细胞、γδT细胞、B-1细胞及嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞发挥多种重要的调节作用。二、介导和调节特异性免疫•介导和调节特异性免疫应答的细胞因子主要由抗原活化的T细胞分泌并调节淋巴细胞的激活、增殖、分化和免疫效应。介导淋巴细胞激活、生长和分化的细胞因子细胞因子多肽大小(kDa)细胞来源靶细胞免疫效应IL-214～17T细胞T细胞生长；产生细胞因子NK细胞生长；激活B细胞生长；合成抗体IL-420CD4+T细胞肥大细胞B细胞对IgE同型转换T细胞生长；单核吞噬细胞抑制活化TGF-β14T细胞T细胞抑制单核吞噬细胞其他生长调节其他单核吞噬细胞抑制活化IFN-γ21～24T细胞NK细胞单核吞噬细胞激活内皮细胞激活所有细胞增加MHC-I/II分子LT24T细胞中性粒细胞激活内皮细胞激活IL-520T细胞嗜酸性粒细胞激活；产生细胞因子三、刺激造血•造血主要在中枢免疫器官骨髓和胸腺中进行。骨髓和胸腺微环境中产生的细胞因子尤其是集落刺激因子对调控造血细胞的增殖和分化起着关键的作用。第四节细胞因子受体•细胞因子生物学功能的发挥首先要与靶细胞膜上的特异性受体结合。•能显示的作用范围和生物学效应，取决于靶细胞膜表面的细胞因子受体的表达和相应细胞的分布。细胞因子受体的结构•CKR分子由胞外区、跨膜区和胞内区组成•胞外区可有若干功能区，为识别结合细胞因子的部位，细胞内段介导受体激活后的信号转导。TheStructureofMembraneProtein一、细胞因子受体的分类•根据CKR肽链折叠和序列同源情况分为5大家族–免疫球蛋白超家族–Ⅰ型细胞因子受体家族(EPO受体家族/造血因子受体家族)–Ⅱ型细胞因子受体家族–肿瘤坏死因子受体超家族–趋化性细胞因子受体家族免疫球蛋白超家族•结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。•成员包括：IL-1、IL-6、IL-18、M-CSF、SCF等的受体。Ⅰ型细胞因子受体家族•结构特点：膜外区近氨基端有二个或数个保守半胱氨酸残基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS,X代表任一氨基酸）残基序列。•成员包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。Ⅱ型细胞因子受体家族结构特点：膜外区近氨基端含有Fn3结构域。由2个亚单位肽链组成，分别为配体结合链和信号结合链。成员包括：I型、II型IFN及IL-10的受体。肿瘤坏死因子受体超家族•结构特点：膜外区富含半胱氨酸的结构域，多以同源三聚体发挥作用。•成员包括：TNF受体、NGF受体、Fas蛋白、CD40分子。•结构特点：含有7个疏水性跨膜区（-螺旋结构），胞质区与G蛋白（结合GTP的蛋白）结合，将信号转导入细胞内部。•成员包括：CXCR、CCR、CR、CX3CR趋化因子受体家族二、可溶性细胞因子受体和细胞因子受体拮抗剂1.可溶性细胞因子受体•除存在细胞膜表面CKR外，还有游离的可溶性细胞因子受体(sCKR)如–sIL-1R、sIL-2R、sIL-4R、sIL-5R、sIL-6R等•sCKR可作为相应CK运载体，也可与膜受体竞争相应CK，起负调节作用。•检测sCKR水平，有助于某些疾病的诊断、监测病程的发展和转归。2.细胞因子受体拮抗剂•一些细胞因子的受体存在天然拮抗剂，如IL-1受体拮抗剂（IL-1Rα）是由单核巨噬细胞产生的多肽，它可结合IL-1受体，从而抑制IL-1α和IL-1的生物学活性。第五节细胞因子与临床1.细胞因子与感染–感染后诱生的细胞因子既可参与机体抗感染免疫，也能引起发热、参与急性期反应及感染性休克2.细胞因子与肿瘤–细胞因子对肿瘤的作用具有双重性，既能杀伤肿瘤，也能促进肿瘤生长。3.细胞因子与自身免疫病–某些细胞因子能促进某些自身组织细胞表达MHC-II类抗原，从而使这些细胞具有抗原递呈功能，可激活T效应细胞导致自身组织的损害。4.细胞因子与超敏反应–IL-4和IFN能调节IgE的生成5.细胞因子与移植排斥反应–在排斥反应发生时，局部和全身的某些细胞因子水平升高。6.细胞因子与其他疾病–IL-3、CSF产生异常与造血功能异常的疾病有关。TNF可诱发急性肝坏死、恶液质。思考题•名词解释：细胞因子•细胞因子的共同特性•细胞因子分类及主要成员•细胞因子受体的分类及结构特点