第十五章内分泌疾病的生物化学诊断

1第十五章内分泌疾病的生物化学诊断内分泌（endocrine）是指机体通过腺体或特定的细胞，合成具有生物活性的物质并释放入血液循环中，调节各系统、器官、细胞代谢和功能，维持内环境稳定的过程。这类活性物质称激素（hormone）。内分泌系统和神经系统是机体的两个既互相影响又协调的主要调节系统。第一节概述一、内分泌调控体内的各种激素是在神经系统参与下，通过精细的调节，维持在与机体所处发育阶段及功能状态相适应的水平。其中血液中激素水平通过下丘脑-腺垂体-内分泌腺调节轴进行的多种反馈调节，是最主要的调控机制。该调节系统任何环节异常，都将导致激素水平紊乱，产生相应的内分泌病。一些激素功能和分泌调节上存在一定交叉，这些在内分泌病生物化学诊断中，必须注意。二、激素化学本质与分类激素是内分泌系统传递信息的活性物质。按其化学本质可分作以下几类。1.肽及蛋白质类包括下丘脑激素、垂体激素、心肌激素、胃肠激素等。2.类固醇类主要是肾上腺皮质激素和性激素。3.氨基酸衍生物类甲状腺激素、肾上腺髓质激素等。4.脂肪酸衍生物类前列腺素等。三、内分泌疾病常用生物化学检测方法及价值内分泌病常用的生物化学诊断方法主要有以下三类：1.内分泌腺激素调节的特异性生理过程、生物化学标志物检测如甲状旁腺功能紊乱时血钙的检测。这类方法提供间接证据，可有辅助诊断价值。2.直接测定体液中某激素或其代谢物水平可对判断有无某种内分泌病直接提供客观指标，最常应用。3.动态功能试验动态功能试验（dynamicfunctiontest）指应用前述激2素分泌反馈调节轴某环节的特异性刺激物、抑制物，分别测定使用前后相应靶激素水平的动态变化。该类试验对确定内分泌病的病变部位及性质很有价值。4.其他某些非内分泌组织肿瘤细胞可大量分泌异源性激素（ectopichormone），产生异源性激素综合征，在内分泌病中占相当比例。但异源性激素分泌，具有不受前述下丘脑-垂体-内分泌腺轴调控，而呈“自主性”分泌的特点。内分泌干扰物（endocrineinteraction）又称环境激素，是广泛存在于食物链中的一大类环境污染物。第二节下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的临床生物化学一、下丘脑-垂体内分泌功能及调节（一）垂体分泌的激素垂体组织学上可分做神经垂体和腺垂体,垂体分泌的激素相应分做神经垂体激素和腺垂体激素，这些激素均为肽或糖蛋白。表15-1主要的垂体激素及生理作用激素名称主要生理作用腺垂体激素生长激素（GH）促肾上腺皮质激素（ACTH）促甲状腺激素（TSH）卵泡刺激素（FSH）黄体生成素（LH）催乳素（PRL）黑色细胞刺激素（MSH）神经垂体激素抗利尿激素（ADH）催产素（OT）促进生长发育促性肾上腺皮质激素合成及释放促进甲状腺激素合成及释放促进卵泡或精子生成促进排卵和黄体生成，刺激孕激素、雄激素分泌刺激乳房发育及泌乳刺激黑色细胞合成黑色素收缩血管，促进集尿管对水的重吸收促进子宫收缩，乳腺泌乳（二）下丘脑激素借助垂体门脉系统，下丘脑分泌释放的调节激素，可直接输送至腺垂体迅速发挥作用。下丘脑调节激素均是多肽。这些调节激素的种类、功能见表15-2。表15-2下丘脑分泌的主要调节激素激素名称调节的腺垂体激素促甲状腺激素释放激素TRH)TSH（主要）、GH、FSH、PRL3促肾上腺皮质激素释放激素(CRH）促性腺激素释放激素(GnRH)生长激素释放激素(GHRH)生长激素抑制激素(GHIH)催乳素释放激素PRH)催乳素释放抑制激素(PRIH)黑色细胞刺激素释放激素(MRH）黑色细胞刺激素释放激素(MRH）ACTHFSH、PRLGHGH（主要）、TSH、ACTH、PRLPRLPRLMSHMSH（三）下丘脑-腺垂体激素分泌的调节下丘脑-腺垂体调节激素的分泌调控，主要受其调节的内分泌靶腺释放的激素水平长反馈调节，其中甲状腺激素主要作用于腺垂体，而其他激素则主要影响下丘脑。另一方面，腺垂体释放的激素亦反馈性地调节下丘脑相关调节激素分泌（短反馈）；而下丘脑激素或腺垂体激素，还可超短反馈地影响下丘脑或垂体对自身的合成释放。在上述反馈调节中，除月经周期中排卵期前雌激素水平达高峰时，正反馈地促进GnRH及LH释放外，均为负反馈调节。此外，应激状态、外周感觉神经冲动、情绪异常等，可通过高级中枢神经系统，影响下丘脑-垂体激素的分泌。二、生长激素及胰岛素样生长因子（一）生长激素的化学、作用及分泌调节生长激素（growthhormone,GH；somatotropin,STH）为含191个氨基酸残基、分子量约21.5kD的单链多肽激素，由腺垂体嗜酸细胞分泌。GH最重要的生理作用是促进骨骺软骨细胞DNA、RNA合成，软骨细胞分裂增殖，蛋白粘多糖合成活跃，骨骺板增厚，身材长高。GH的分泌主要受下丘脑释放的GHRH和GHIH调控。GH的分泌呈脉冲式，并存在明显的昼夜节律，脉冲式分泌期外几无释放。主要在夜间熟睡后约1h起（睡眠脑电图时相3、4期），有数次较大的脉冲式分泌。（二）生长激素依赖性胰岛素样生长因子生长激素依赖性胰岛素样生长因子（GH-dependentinsulin-likegrowthfactor,IGF）即生长调节素（somatomedin,SM）。IGF为一族化学结构与胰岛素相近，有促进生长作用和一定胰岛素样作用的细胞因子。GH的促生长作用需通过IGF-I介导，亦有认为GH的其他作用亦由IGF介导。4三、生长激素功能紊乱的生物化学诊断（一）生长激素功能紊乱1.生长激素缺乏症生长激素缺乏症（GHdeficiency,GHD）又称垂体性侏儒（pituitarydwarfism）。是各种原因导致生长发育期GH分泌不足或功能障碍，产生的儿童及青少年生长发育障碍。按病因可分做：○1特发性GHD，约占70%。原因不明。大多伴其他垂体激素缺乏症。○2遗传性GHD。以遗传性单一GH缺乏症多见，。○3继发性GHD。因下丘脑、垂体后天性病变、损伤或手术切除等所致。GHD突出的临床表现是躯体生长受阻，骨骼发育不全，性器官发育受阻及第二性征缺乏。若未伴发甲状腺功能减退，智力一般正常，有别于呆小症。2.巨人症及肢端肥大症巨人症（gigantism）及肢端肥大症（acromegaly）均由GH过度分泌而致。起病于生长发育期为前者，成人起病则为后者，巨人症可发展为肢端肥大症。单纯巨人症以身材异常高大、肌肉发达、性早熟为突出表现。同时存在高基础代谢率、高血糖、尿糖、糖耐量降低等一般实验室检查改变。但生长至最高峰后，各器官功能出现衰老样减退。肢端肥大症者因生长发育已停止，GH的促骨细胞增殖作用表现为骨周生长，产生肢端肥大和特殊面容，全身各脏器肥大。亦有高血糖、糖耐量受损、高血钙、高脂血症等实验室检查改变。病情发展至高峰后，亦转入衰退期。动脉粥样硬化及心衰为主要死因。（二）GH功能紊乱的生物化学诊断1.血清（浆）GH测定一般在清晨起床前安静平卧时，从预置的保留式导管采血检测GH作为基础值。不能单凭GH测定做出GH功能紊乱的有关诊断。2.血清（浆）IGF-l及IGFBP-3测定由于IGF-l和IGFBP-3的合成均呈GH依赖性，并且血中半寿期长，不会呈脉冲式急剧改变。因此单次检测其血清（浆）浓度可了解一段时间内的GH平均水平。现均推荐以免疫法检测血清（浆）IGF-1或IGFBP-3，作为GH紊乱诊断的首选实验室检查项目。3.动态功能试验刺激试验用于GHD诊断，抑制试验则供巨人症或肢端肥大症的确诊。（1）运动刺激试验：若运动后GH3μg/L，应考虑为GHD。运动后GH介于3μg/L~7μg/L之间为可疑，应进一步作其他刺激试验排除。5（2）药物刺激试验：均是在清晨空腹卧床状态下，通过预置的保留式取血套管采集基础血后，用以下药物刺激GH释放。○1胰岛素-低血糖试验○2其他药物刺激试验。如果GH基础水平低，两项以上刺激试验峰浓度仍低于3μg/L，始可做出GHD的诊断。但GH受体缺陷等导致的遗传性IGF-l缺乏者，临床表现为GHD，但GH水平多升高，刺激试验为正常人样反应，甚至更强，唯有通过IGF-1测定排除。（3）抑制试验：对GH基础水平高，疑为巨人症或肢端肥大症者，应进行高血糖抑制GH释放试验。四、催乳素瘤的生物化学诊断催乳素瘤（prolactinoma）是功能性垂体腺瘤中最常见者。好发于女性，多为微小腺瘤，以溢乳、闭经、及不育为主要临床表现。男性则往往为大腺瘤，以性欲减退、阳萎及不育为主要症状。血清PRL显著升高为该类患者突出的实验室检查所见。第三节甲状腺功能紊乱的临床生物化学甲状腺功能紊乱为内分泌疾病中最常见者。一、甲状腺激素的生理、生物化学及分泌调节（一）甲状腺激素的化学及生物合成甲状腺激素为甲状腺素（thyroxine,T4）和三碘甲腺原氨酸（3,5,3’-triiodothyronine,T3）的统称，二者均为酪氨酸含碘衍生物。其生物合成包括○1碘的摄取和活化：甲状腺滤泡上皮细胞通过胞膜上的“碘泵”，主动摄取、浓集血浆中的I-。进入细胞中的I-在过氧化酶催化下，氧化为形式尚不清的活性碘。○2酪氨酸的碘化及缩合：活性碘使核糖体上的甲状腺球蛋白酪氨酸残基碘化，生成一碘酪氨酸（MIT）或二碘酪氨酸（DIT）。过氧化酶催化下，1分子MIT与1分子DIT缩合成1分子T3，而2分子DIT缩合成1分子T4。含T3、T4的甲状腺球蛋白随分泌泡进入滤泡腔贮存。（二）甲状腺激素的运输、代谢及分泌调节血浆中99%以上的T3、T4都和血浆蛋白可逆结合，主要与甲状腺素结合球蛋白（thyroxinebindingglobulin,TBG）结合，亦有部分和清蛋白、前清蛋白结合。6仅有占血浆中总量0.1%~0.3%的T3和0.02%~0.05%的T4为游离的,只有游离T3、T4才能进入靶细胞发挥作用。游离T3比例高，是T3较T4作用迅速强大的原因之一。甲状腺激素的代谢主要为脱碘反应。甲状腺激素的合成和分泌受下丘脑-腺垂体-甲状腺轴调节。游离T3、T4水平对腺垂体释放TSH的负反馈调节最重要。（三）甲状腺激素的生理生物化学功能多数组织细胞核的某些转录启动区上存在特异性甲状腺激素受体。该受体有激素结合区和DNA结合区，其对T3的亲和力是T4的10倍，这是T3较T4活性强的又一原因。甲状腺激素和受体结合后，可上调包括Na+，K+-ATP酶在内的一些酶和蛋白质的表达，产生下列作用。1.营养物质代谢总的来说为促进能量代谢，增加氧耗和产热，提高基础代谢率。2.骨骼、神经系统发育及正常功能维持甲状腺激素通过增强未成年者长骨骨骺的增殖造骨及蛋白质同化作用，在生长发育上和生长激素呈协同作用。3.其他作用可产生类似肾上腺素受体激动样效应，加快心率、提高心肌收缩力、增加心肌氧耗和扩张外周血管等。二、甲状腺功能紊乱（一）甲状腺功能亢进症甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism）简称甲亢。指各种原因所致甲状腺激素功能异常升高。以毒性弥漫性甲状腺肿伴甲亢即Graves病最常见，约占75%，现已肯定为一种自身免疫性疾病；其次为腺瘤样甲状腺肿伴甲亢(近15%)、亚急性或慢性淋巴细胞性甲状腺炎早期(近10%),垂体肿瘤、甲状腺癌性甲亢、异源性TSH综合征均少见。甲亢的临床症状多为前述甲状腺激素功能异常增强所致，包括○1高代谢症候群。○2神经系统兴奋性升高，烦躁易激动，肌颤。○3心血管系统症状：心率加快，心输出量增多，收缩压升高和脉压差加大，严重时出现心律失常。○4突眼症、甲状腺肿大。（二）甲状腺功能减退症7甲状腺功能减退症（hypothyroidism）简称甲减。为各种原因所致甲状腺激素功能异常低下。由于甲状腺激素对骨骼和神经系统生长发育的影响，故甲减因起病年龄不同而有特殊的临床症状，并因此分作始于胎儿及新生儿的呆小病，始于发育完成前的幼年型甲减，始于成年期的成年型甲减三类。呆小病由于T3、T4对神经系统和骨骼生长发育的影响，智力和体格均出现发育障碍的特征性症状，故称呆小病或克汀病（cretinism）。三、甲状腺功能紊乱的生物化学诊断（一）血清促甲状腺激素测定国内外均推荐以血清TSH测定作为甲状腺功能紊