2011EASD精粹

2011．9．12EASD10：15EdwinGale：探讨了观察性研究在糖尿病新药研发中的现状和地位首先阐述了观察性研究的概念，并利用clinicaltrial网站查询说明大量糖尿病近年推出的新药中观察性研究所占比重仍很少，之后指出了RCT研究和观察性研究两者各自的优缺点，比如前者设计更加科学，但人群因限制严格而不具有代表性，结果外推比较困难，而后者更加注重现实情况，但混杂因素比较多，结果解读需谨慎。总之尽管观察性临床研究是一种尚未被临床医生完全熟悉，乃至存在诸多误解的临床研究方法，但其鲜明的特点依然使其占据着临床研究中的一席之地。11：00MichaelNauck：对2型糖尿病中的治疗新进展进行了综述首先指出目前大多数降糖药物很难逾越低血糖和体重的困扰。之后进行了药物分类探讨主要包括1）PPAR-r激动剂2）以肝脏作为靶器官的降糖药物A葡萄糖激酶激动剂：βcell＋liverB胰高糖素受体拮抗剂C糖异生抑制剂3）SGLT-2抑制剂（Dapagliflozin）：介绍了其与格列吡嗪的对比研究，该研究发现其降糖效果不次于磺脲类，但体重控制优势明显。其安全性方面在生殖系统感染方面的症状以及报告，男女性均较对照组显著增加。对此类药物评价还需更多证据。4）基于Incretin治疗的研究简单介绍了艾塞那肽一日二次和艾塞那肽周制剂的30w对比，发现周制剂对空腹血糖的控制更好。之后介绍一种新型DPP-IV抑制剂linaglipitin的特点，该药物大部分通过胆道以原型排泄，其肾脏排泄仅仅占到6％，是目前唯一可以在中重度肾功能不全患者中无需调整剂量的DPP-IV抑制剂，所以用药更加安全和简单。考虑到40％T2DM患者有不同程度糖尿病肾病，这种特点有重要意义。5）以G蛋白受体为靶点的药物GPR40,119,41,43等G蛋白受体作为靶点的药物可能调节肠道L细胞GLP-1的分泌，具有比较好的前景。13：05DanielJ进行了“基于Incretin治疗的作用机制—全新观念”的演讲该讲座主要从GLP-1的生理特点出发，通过与不同的靶器官关联进行了综述。比如GLP-1对胰腺中β细胞的抗凋亡，促增殖作用，以及促进胰岛素合成与分泌；GLP-1与骨代谢的关系，目前还没有明确证据，但可能通过C细胞调节血钙水平，并指出啮齿类与灵长类动物在GLP-1器官的受体分布上有着显著不同；对于在胰腺外分泌的研究，其介绍了最新一项研究，艾塞那肽在高脂肥胖小鼠中具有诱导抗胰腺炎相关基因表达的作用；在心血管系统方面，GLP-1受体激动剂具有抗炎，降压作用，动物研究中可以减少心梗面积，增加冠脉血流量；还可以降低人类进餐后TG水平。尽管目前有大量证据表明，Incretin在心血管危险因素方面可能带来获益，但最终还需要长期研究的硬终点来证明。13：35JensJHolst：进行了“Incretin的减重机制”的专题演讲其首先说明GLP-1受体激动剂的减重作用具有剂量依赖效应，而有研究也发现BMI与GLP-1分泌有着负相关。之后该讲座使用了大量基础研究证据来说明可能的机制，比如在脑垂体及其他脑室组织中存在大量GLP-1受体表达，脑室直接注射可以抑制食欲；外周中GLP-1原型形式抵达肝门脉的仅占总量的10－15％，但肠道神经节切除后其食欲抑制作用明显减弱。总之，GLP-1可能通过外周和中枢两种途径发挥抑制食欲的作用，但其具体机制目前尚不完全明了。14：05MichaleDiamant：介绍了艾塞那肽周制剂系列临床研究：DURATION在欧洲目前艾塞那肽周制剂与百泌达的适应症完全相同。艾塞那肽目前已经积累了大量研究证据，比如减轻体重（主要是脂肪含量），增加胰岛素敏感性，改善胰岛功能，增加血浆脂联素水平，降低血压，改善空腹及餐后血糖，抑制餐后血糖波动引起的ROS增加，降低高敏CRP水平。艾塞那肽周制剂相关研究Duration1、2、3、5中均证实，周制剂降糖疗效优于百泌达，甘精胰岛素，西格列汀等药物。在体重方面具有和艾塞那肽接近的作用。在Duration3、4研究中发现相对于二甲双胍，西格列汀以及吡格列酮，其对胰岛功能具有改善作用，并可降低LDL-C，SBP,DBP水平。在安全性和耐受性方面，周制剂恶心发生率小于20％，优于百泌达，其他腹泻，头痛发生率与百泌达接近。目前主要的不良反应是局部注射导致的硬结形成，其比例约有30％左右，但对疗效无影响。有关心血管安全性方面，可轻度增加心率，对QT间期无影响。目前艾塞那肽的荟萃分析显示，其对心血管事件的OR值=0.81；在抗体方面，其抗体形成对血糖控制变化无预测性，而且随时间延长抗体水平逐渐降低。16：00MichaelNauck进行了“GLP-1受体激动剂治疗应该先于胰岛素治疗吗？”现场首先进行了问答，约67％的医生选择将GLP-1受体激动剂而不是胰岛素作为口服药物失效后首选的注射药物。考虑现场70％左右的医生来自欧洲，所以可以看作欧洲医生对GLP-1受体激动剂的使用有明显倾向。疗效方面：有研究证实百泌达与预混胰岛素血糖控制接近，利拉鲁肽在空腹血糖，糖化血红蛋白方面优于甘精，所以可以看作GLP-1受体激动剂血糖控制能力与胰岛素接近或优于胰岛素；低血糖方面，艾塞那肽和其周制剂以及利拉鲁肽均优于甘精胰岛素；体重方面，所有GLP-1受体激动剂均优于胰岛素；简便性方面，GLP-1受体激动剂从剂量调整，注射次数，血糖监测方面均显著优于胰岛素；价格方面：在欧洲高于甘精等胰岛素，但比较合理。所以讲者认为GLP-1受体激动剂先于胰岛素治疗是有道理的，但需要更多证据支持。2011.9.13MINKOWSKI演讲今日上午进行了46thEASD的MINKOWSKI讲座讲者为来自UK的N.Sattar。其专注于糖尿病、心血管、肥胖以及免疫方面的研究，主要从事biomarker与相关疾病流行病方面的工作。其演讲题目为：利用大型数据库中的生物标记物分析探讨糖尿病和心血管疾病。讲者从生物标记物与糖尿病的关联开始，首先介绍了肝功能指标ALT以及GGT可能预测糖尿病发生的几项研究，提出ALT以及GGT升高可能增加糖尿病发生风险（OR2-2.5），之后通过对比非酒精性脂肪肝和酒精性脂肪肝的在肝功能指标等方面的区别，说明了其可能的机制。随后又介绍了脂联素目前在糖尿病病理生理中可能扮演的复杂角色，一方面脂联素与胰岛素抵抗呈负相关，但另一方面高水平脂联素又与心血管疾病致死率正相关，目前还无法解释此种矛盾现象；演讲随后提到了目前可用于预测糖尿病发生的三种积分模型，包括父母是否患糖尿病，BMI等，其中一个模型参数包含GGT，但三种模型参数均不包含CRP和脂联素；另外讲者还展望了对生物标记物未来的期望，比如可以预测糖尿病大血管或小血管并发症，预测胰岛功能的衰竭等等。第二部分其首先对“糖尿病为冠心病等危症”的简单说法提出了质疑，并通过相关研究说明，初发2型糖尿病患者的心血管危险因素并不明显增加，但随病程延长其心血管疾病风险逐渐升高，说明糖尿病和冠心病的危险因素应有所区别。疾病初期不应盲目使用他汀类调脂强化治疗，并指出有报道认为他汀的使用可能会增加糖尿病发生的风险；在糖尿病心血管危险因素控制方面，讲者认为目前看来降压的作用可能大于降脂与降糖，但控糖对减少糖尿病急性并发症的发生意义重大；对于血脂谱而言，甘油三酯可以预测糖尿病的发生以及发生后血糖的控制情况，但对心血管疾病来说意义不大；还指出，对相同BMI的男性来说，其发生糖尿病的风险要高于女性；总之，尽管生物标记物给糖尿病和冠心病的发生，发展的研究带来了很多启发，但目前尚无一个理想危险因子可同时预测糖尿病和心血管事件的发生，生物标记物与疾病的关系还有很多有待进一步探索；讲者还着重举例说明在遵循治疗指南的同时，医生不应亦步亦趋，而应该有自己独立的临床判断，以达到最终基于循证医学的个体化最佳治疗。2011．9．14EASD发光的不一定都是金子：来自临床研究的警示演讲者Prof.Califf和Prof.HolmanProf.Califf首先做了“寻求平衡：社区用药的风险和获益”的演讲。其介绍了药物研发中FDA有关增加明确心血管风险的临床研究的新规定以及原则。Prof.Holman随后做了“寻求真相”的演讲。其首先指出任何情况下医疗都应保证不增加损害的原则，所以治疗方案中权衡利弊非常重要。治疗方案的制定需要基于证据的指南，但任何指南均来源于某个研究，难免会有局限。目前看来，荟萃分析能提供比较可信的证据，而RCT依然是临床证据的金标准，但其对罕见疾病却无能为力。但与此同时，要慎重判断某些“偶然性研究（IncidentalStudy）”,比如“咖啡与糖尿病风险的关系”，因为大众媒体往往会追逐此种报道，从而可能造成极大误解。讲者也介绍了FDA对新药心血管疾病风险评价的要求，并提到了正在进行中的艾塞那肽的心血管评价研究EXSCEL，这些研究无疑将为临床新药提供更多安全保障。最后讲者建议对研究的解读需要严格区分证据等级，并建议ABCD的分级能直接附注在发表在学术期刊的文章上。