2014-Q1药物研发与评价.

2014-Q1研讨班原料药及制剂质量控制研究案例分析及技术要求公司内部培训2014-5-15提纲•一、前言•二、原料药的质量控制•三、对照品•四、包装材料与容器•五、稳定性一、前言质量源于设计！过程决定质量！检验揭示品质！——ICHQ6A、Q1A药品质量工艺研究结构研究质量标准包材选择贮藏条件有效期确定二、原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法验证3.2.S.4.4批检验报告3.2.S.4.5质量标准制定依据•3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准•基本内容按列表方式提供质量标准，如放行标准与货架前标准的方法、限度不同，应分别进行说明检查项目方法（编号）放行标准限度货架期标准限度性状鉴别有关物质残留溶剂……含量3.2.S.4.1质量标准•技术要求药品质量的动态管理——放行标准与货架期标准为确保产品效期内均符合法定标准规定限度，根据稳定性考察情况，放行时对易变化项目提出更高的要求（放行标准要求高于货架期标准）原料药与制剂的对接——同一原料药可根据各制剂不同特点设置不同的针对性控制要求注射、口服、外用……有关物质、晶型、粒度……质控水平不得低于国内外同（类）品种法定标准CTD表格格式与ChP标准格式需同时提交CFDA审定颁布ChP格式标准，需在CDE网站提交已知杂质结构、名称、典型图谱等附于标准后，必要时后附起始物料、关键中间体3.2.S.4.1质量标准•案例：埃索美拉唑钠质量标准（链接P99）•分析：项目设置较为齐全，基本考虑了本品结构特点、生产工艺实际以及临床应用。一般检查项目：重金属、炽灼残渣为常规检查方法和限度与本品相关的比旋度等为常规检查方法，限度与理论值、文献报道值相同或接近本品放行与货架期标准相同，稳定性考察仅为12月数据，需进一步结合考察结果有变化的项目，分析是否制定更为严谨的放行标准。3.2.S.4.2分析方法•基本内容质量标准中各项目的具体检测方法。质量和稳定性研究中使用但未订入质量标准的方法SOP格式的分析方法，体现相关实验操作要素，细化、具体3.2.S.4.2分析方法•技术要求对检测操作的规程和关键点加以细化和具体化，形成SOP文件，确保分析结果的准确、可靠、可重现标准化规范化检验操作——可靠检测结果的保障质量标准的SOP——检验操作标准化理念的体现分析方法选择的一般原则常规通用检测项目采用国家药典附录收载的通用方法（eg.水分、干燥失重、重金属……）分析方法应尽量简便、快捷、先进（eg.组分单一纯度高的抗生素尽量采用理化方法测定含量，少用微生物检定法）检测方法首选测定原理为业内人员熟知的药典方法3.2.S.4.2分析方法技术要求分析方法选择的一般原则针对检测项目不同特点，选择适宜的检测方法•鉴别：用理化或生物学方法证明已知药品的真伪，不是对未知物进行确认（一般情况下，化学法或/和光谱法+色谱法+盐基或酸根鉴别）•杂质检查：专属性强、灵敏度高、准确性好具有分离分析特点的色谱法（HPLC、GC……）3.2.S.4.2分析方法•案例：埃索美拉唑钠分析方法（链接P100~P114）•分析：根据不同的杂质结构特点，采用了相应适宜的分析方法，监控了各潜在杂质清洗描述了重要质控方法的要素以及关键控制点，规范化了相应检验操作：仪器、试剂、设备、实验条件、计算公式、判定标准……对研究中使用但未订入质量标准中的分析方法也进行了相应的说明？盐酸直接滴定能否反映主体结构的含量还需进一步验证？有关物质、残留溶剂中建议给出杂质典型代表性图谱？分析方法建议按技术文件统一编号，并体现建立日期、版本、密级、起草人、复核人……便于管理和溯源3.2.S.4.3分析方法的验证•基本内容涵盖内容：方法学研究与验证验证依据：相关指导原则、ChP附录……结果呈现：方法、数据、表格、图谱……3.2.S.4.3分析方法的验证•技术要求方法研究建立说明方法来源、方法选择、优化的建立思路、过程采用方法如系文献（药典）方法的修改，说明充分依据文献方法缺陷、本品杂质谱出现了不同…与国内外药典同（类）分析方法进行效能和优势的试验对比或对比论证对相同多批样品检测结果的对比差异及分析提供对比研究的支持性数据、表格及图谱对比分析、说明或相关论证证明方法的优势3.2.S.4.3分析方法的验证杂质分析方法研究建立过程中的几点考虑RP-HPLC&UV组合的局限性（极性差异、紫外吸收差异）重视梯度洗脱在杂质研究中的作用科学分析检测方法的针对性和通用性客观看待文献方法的“缺憾”，慎思新建方法的“优势”科学评估检测波长的针对性（主药化合物、杂质、DAD技术）3.2.S.4.3分析方法的验证方法学验证目的通过设计并实施科学合理的试验，证明采用的方法适合于相应检测得要求一般原则原则上各检测项目的分析方法均需要进行方法学验证。方法验证的内容应根据检测项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。同一分析方法用于不同检测项目有不同的验证要求验证项目和内容包括专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性、系统适用性等3.2.S.4.3分析方法的验证•技术要求方法学验证专属性鉴别：应确证被分析物符合其特征，证明能与可能的共存物或结构相似的化合物区分杂质检查：混合杂质、强制降解、空白溶剂的典型图谱并标注；考察最难分离物质对的分离度，杂质与主成分的分离度；多方法互补……含量测定：杂质或辅料加入试验；强制降解试验；峰纯度；与其他经验证的方法对比、峰纯度3.2.S.4.3分析方法的验证•技术要求方法学验证线性与范围至少5个供试液浓度，呈现相关系数、截距、斜率、剩余方差以及数据图表等含量测定：测试浓度的80%~120%或更宽制剂含量均匀度：测试浓度的70%~130%或更宽溶出度：限度的±20%；或下限的-20%至上限的+20%释放度：0~110%杂质：定量限（报告限）至标准限度的120%3.2.S.4.3分析方法的验证：•技术要求方法学验证灵敏度：检测限与定量限HPLC常用信噪比法（S/N）检测中调节仪器积分阈值影响大与检测波长（检测器类型）以及流动相组成密切相关对已知有异常功效、毒性的或有意外药理作用的杂质，其检测限和定量限应与该杂质必须被限制的水平相当3.2.S.4.3分析方法的验证•技术要求方法学验证准确度已知杂质：回收率（定量限至标准限度的120%）、根据精密度、专属性、线性推断未知杂质：与另一成熟方法对比，质量平衡原料粗略判定、几种不同色谱系统或测定原理方法的测定结果对比含量：原料药—标准物质法、推断、与已建立准确度的另一方法结果比较、加样回收（多组分原料）制剂—回收率、加样回收率、与已建立准确度的另一方法结果比较3.2.S.4.3分析方法的验证•技术要求方法学验证精密度规定测试条件下，同一均一样品经多次取样所得结果之间的接近程度，一般以SD、RSD和置信区间呈现重复性（含量RSD≤2.0%，杂质RSD≤15%）、中间精密度（含量RSD≤2.0%，杂质RSD≤20%）、重现性（标准化分析方法时需要）耐用性测定条件微小变化时测定结果影响程度，方法转移极为重要系统适应性考察，如对色谱条件要求苛刻时，规定临界分离物质对试验3.2.S.4.3分析方法的验证•技术要求校正因子：加校正因子的主成分自身对照法（严格方便准确）校正因子测定在杂质、主成分结构准确量值准确的前提下，用经优化、验证、确定的方法选用单点、三点、标准曲线法进行测定f=AsWi/AiWs校正因子的验证溯源验证：量值及传递的准确性测定方法验证：与标准方法一致终点验证：同批样品用对照品外标法、校正因子法、自身对照法测定结果进行比较校正因子的使用评估是否需要校正，能否校准（0.9~1.1之间、0.9~1.1之外、0.2~5.0之外）作为常数，固化于质量标准中，长期使用3.2.S.4.3分析方法验证•案例：埃索美拉唑钠分析方法验证（链接P114~P184）•分析：有关物质验证项目比较齐全，针对性较强，验证思路基本符合指导原则要求。结合本品具体工艺分析了可能引入的副产物、中间体等各种工艺杂质，并根据本品结构和工艺特点，分析可能的降解途径及降解产物，采用相应的杂质化合物进行系统的方法学验证。结合PDA信息、物料平衡分析，说明了检测波长对各杂质的适用性。典型图谱未能清晰显示主成分及各潜在杂质的分离情况。耐用性试验表明，不同品牌C18柱及柱温，对杂质分离的影响显著，但未进一步考察该因素对各潜在杂质的分离、检出效果。回收率试验的试验浓度应位于定量限至限度的120%。3.2.S.4.3分析方法验证•案例：埃索美拉唑钠分析方法验证（链接P114~P184）•分析：对映体验证项目比较齐全，验证思路基本符合指导原则要求。回收率试验的试验浓度应位于定量限至限度的120%。缺失方法学建立研究内容含量测定验证项目比较齐全，验证思路基本符合指导原则要求。滴定法的验证尚需给出滴定度的推导过程。两种测定方法对相同多批样品测定结果的差异及分析。盐酸直接滴定能否真实反映主体结构的含量，钠盐成盐不足等样品是否会影响测定结果—需要相应理论分析及特定的针对性样品测定数据进行论证、说明。残留溶剂验证项目比较齐全，验证思路基本符合指导原则要求。回收率试验的试验浓度应位于定量限至限度的120%。作为注射级原料药，甲苯中的苯残留也需要研究控制。3.2.S.4.4批检验报告•基本内容：提供不少于3批连续生产样品的检验报告，支持工艺波动性、方法重现性、限度可行性……•技术要求检测项目、方法与限度应与3.2.S.4.1及3.2.S.4.2对应一致样品应能够代表上市产品的真实质量情况必要时根据报告中的数量，论证说明工艺分析方法、标准限度的可行性、合理性3.2.S.4.4批检验报告•案例：埃索美拉唑钠批检验报告（链接P185-P190）•分析：报告项目比较齐全，连续生产的三批样品，注明了批规模、生产日期等信息。可结合提供该项目设置的目的，从样品生产场所、所用工艺、批规模、检测数据等角度，论述说明工艺成熟度、可行性、波动性、分析方法重现性、限度依据等，可体现在信息汇总表中。3.2.S.4.5质量标准制定依据•基本内容标准起草说明：项目设置的全面性、针对性；检测方法的科学性、可行性；限度制定的依据和合理性。（动态控制、放行标准、货架期标准）产品质量信息：逐项说明质量研究资料显示的产品质量情况，包括与上市产品进行的质量对比研究资料以及结果标准质控水平评估：与国家标准、ICH成员国药典同品种标准比较，说明拟定标准的质控水平安全有效性、先进性、质控针对性、质量可控性3.2.S.4.5质量标准制定依据：•技术要求详细说明研究样品信息：研制品批数、批号、批产量；原研对照药品来源、批号、生产日期……质控水平不低于国内外同（类）品种法定标准（ChP2010、USP35、BP2013/EP、最新注册标准）标准项目设置（常规项目、互补性、API与制剂关联性、先进性、对比研究）标准限度确定做到有依据、慎重考虑、强制约束（安全有效、药典标准、质量对比、数据积累、合理波动范围）标准制定关注杂质控制的系统性与针对性；系统适用性试验3.2.S.4.5质量标准制定依据•案例：埃索美拉唑钠分析方法验证（链接P191-P194）•分析：主要从样品检测结果的角度，对各项目限度制定依据进行了说明，进行了简要说明。尚应从项目设置、分析方法和限度三个方面说明、论述质量标准制定的依据。建议积累数据，进一步说明反应诱导剂（2R，3R）-1,4,4-四苯基丁四醇残留量检查是否订入质量标准。建议进一步论证枯烯醇限度的合理性。样品信息缺失：批产量、产地，能否代表商业化产品质量特征。有关物质、含量等重要质量特征缺失动态考察数据，是否有必要在放行标准中提出更高要求。未与原研对照药或其制剂进行对比研究，作为仿制