气雾剂、喷雾剂与粉雾剂

第七章气雾剂、喷雾剂与粉雾剂§7-1概述气雾剂、喷雾剂与粉雾剂是药物经特殊的给药装置给药后，药物进入呼吸道深部，腔道粘膜或皮肤发挥全身或局部作用的一种给药系统。气雾剂是指药物与适宜的抛射剂同时封装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借抛射剂的压力将内容物喷出的制剂。喷雾剂是借助手动机械泵将药物喷出，粉雾剂则是由患者主动吸入。气雾剂的吸收气雾剂主要通过肺部吸收，吸收的速度很快。气雾剂到达肺部，不仅立即起局部作用，并且可以迅速吸收而起全身作用。影响药物在呼吸系统分布的因素1、呼吸道的气流药物粒子的沉积与呼吸量成正比与呼吸频率成反比2、微粒的大小：吸入气雾剂的微粒大小在0.5～5μm范围内最适宜。3、药物的性质药物最好能溶解于呼吸道的分泌液中，否则对呼吸道有刺激性。药物的脂溶性越大，越易被吸收；药物的分子量小易通过肺泡囊表面细胞壁的小孔被吸收。影响药物在呼吸系统分布的因素§7-2气雾剂一、气雾剂的特点优点（1）具有速效和定位作用（2）药物密闭于容器内能保持药物清洁无菌，且增加药物的稳定性。（3）使用方便，药物可避免胃肠道的破坏和肝脏的首过效应。（4）可以用定量阀门准确控制剂量。（1）生产成本高（2）抛射剂有挥发性，故具有致冷效应，对皮肤有刺激。（3）氟氯烷烃类抛射剂对心脏有一定的毒性，可造成心律失常。2、气雾剂的缺点二、气雾剂的分类1、按分散系统分：溶液型、混悬型和乳剂型气雾剂2、按气雾剂组成分类（1）二相气雾剂：溶液型气雾剂，由气液两相组成。气相为抛射剂所产生的蒸气；液相为药物与抛射剂所形成的均相溶液。（2）三相气雾剂：混悬型和乳剂型气雾剂，由气-液-固，气-液-液三相组成。3、按医疗用途分（1）呼吸道吸入用气雾剂（2）皮肤和粘膜用气雾剂（3）空间消毒用气雾剂气雾剂的分类三、气雾剂的组成气雾剂是由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统组成。抛射剂、药物与附加剂一同装封于耐压容器中，抛射剂气化产生压力，若打开阀门，则药物、抛射剂一起喷出而形成雾滴。（一）抛射剂抛射剂是气雾剂的喷射动力来源，可兼作药物的溶剂或稀释剂。抛射剂多为液化气体，在常压下沸点低于室温，蒸气压高。理想的抛射剂应具备下列条件①在常温下的蒸气压应大于大气压；②无毒、无致敏反应和刺激性；③性质稳定，不易燃易爆，不与药物、容器发生相互作用；④无色、无嗅、无味；⑤价廉易得。抛射剂分类1、氟氯烷烃类又称氟利昂，是药用气雾剂中使用最广的一类抛射剂，其沸点低，常温下蒸气压略高于大气压，性质稳定，不易燃，毒性较小。F11(CCl3F)、F12(CCl2F2)、F114(CClF2-CClF2)但因破坏大气中臭氧层，在2010年前淘汰。2、碳氢化合物主要品种有丙烷、正丁烷和异丁烷。此类抛射剂虽然稳定，毒性不大，密度低，沸点较低，但易燃、易爆，不宜单独应用，常与氟氯烷烃类合用。抛射剂的分类3、压缩气体如二氧化碳和氮气等，沸点低，常温时蒸气压过高，对容器的耐压性能的要求高，常用于喷雾剂。抛射剂的分类抛射剂的用量用量大，蒸汽压高，喷射能力强吸入气雾剂要求雾滴细，故需要喷射能力强的抛射剂。皮肤用气雾剂喷射能力可稍弱。（二）药物与附加剂液体药物、固体药物都可制成气雾剂，药物涉及呼吸系统、心血管系统、烧伤及解痉等用药，近年来还有多肽类药物。通常可加入附加剂，包括潜溶剂、乳化剂、抗氧剂、稳定剂等。（三）耐压容器气雾剂的容器必须不与药物和抛射剂起作用，且耐压、轻便、价廉等。耐压容器常用金属容器和玻璃容器。（四）阀门系统定量吸入气雾剂阀门系统主要由以下部件组成①封帽；②推动钮，用于开启和关闭阀门；③阀杆，上端有内孔和膨胀腔，下端有一段细槽或缺口供药液进入定量室；④定量室，亦称定量小杯，起定量喷雾的作用；⑤橡胶封圈；⑥弹簧；⑦浸入管，若不用浸入管，则在使用时应将容器倒置。（四）阀门系统四、气雾剂的制备（一）气雾剂的处方设计气雾剂的处方应根据临床用药的方式，结合药物的理化性质和工艺要求来设计。1、溶液型气雾剂药物应溶于抛射剂中，但多数药物需要加恰当比例的潜溶剂。例：盐酸异丙肾上腺素气雾剂处方盐酸异丙肾上腺素2.5g维生素C1.0g乙醇296.5g二氯二氟甲烷适量共制成1000g制法盐酸异丙肾上腺素在F12中溶解性能差，加入乙醇作潜溶剂，维生素C为抗氧剂。将药物与维生素C加乙醇制成溶液，分装于气雾剂的耐压容器中，安装阀门，轧紧封帽，充装抛射剂F12，即得。2、混悬型气雾剂常用于吸入治疗。化学稳定性比溶液型好，不溶性药物可采用。混悬型气雾剂的处方设计要求①药物粒径应在5μm以下，不得超过10μm；②水分含量应在0.03%以下，通常控制在0.005%以下；③选用的抛射剂应不溶解药物或选用溶解度最小的药物衍生物；④调节抛射剂和（或）混悬固体的密度，尽量使二者相等。⑤添加适当的助悬剂。混悬型气雾剂的处方设计要求例：利福平气雾剂处方利福平（微粉）1g司盘850.28g油酸乙酯0.28gF113.5gF127.0gF1143.5g制法将利福平与司盘85、油酸乙酯研成糊状，分装于气雾剂的耐压容器中，安装阀门，轧紧封帽，充装混合抛射剂，即得。注：司盘85与油酸乙酯作为分散剂。若单用司盘85药液粘度大、流动性差，可阻塞阀门而影响喷雾。3、乳剂型气雾剂一般抛射剂为内相，药物水溶液为外相，在容器内形成O/W型乳剂。当气雾剂阀门打开后，乳剂喷出，抛射剂立即膨胀气化，使乳剂呈泡沫状喷出，故又称泡沫气雾剂。例：大蒜油气雾剂处方大蒜油10ml聚山梨酯8030g油酸山梨坦35g甘油250ml十二烷基硫酸钠20g蒸馏水加至1400ml二氯二氟甲烷适量共制成175瓶将药物与乳化剂混匀，加水至1400ml，分装于耐压容器中，安装阀门，每瓶填充二氯二氟甲烷5.5g，即得。注本品为O/W型泡沫气雾剂，油酸山梨坦、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠为乳化剂，甘油作为泡沫稳定剂。制法（二）气雾剂的制备工艺气雾剂应在避菌环境下配置，各种器具、容器等须用适宜的方法清洁、灭菌，在整个操作过程中应注意防止微生物的污染。1、容器与阀门系统的处理与装配容器的处理洗净烘干玻璃瓶，预热至120～130℃，趁热浸入塘塑液中，使瓶颈以下粘附一层浆液，倒置，在150～170℃烘干约15分钟。阀门的各种零件的处理橡胶制品可在75%乙醇中浸泡一天塑料及尼龙零件可在95%乙醇中浸泡不锈钢弹簧在1%～3%碱溶液中煮沸10～30分钟，用水洗至无油腻为止，蒸馏水冲洗，甩去水，浸在95%乙醇中，烘干。（一）容器与阀门系统的处理与装配2、药物的配制与分装溶液型气雾剂应制成澄清溶液；混悬型气雾剂应将药物微粉化，并严格防止药物微粉吸附水蒸气；乳剂型气雾剂应制成稳定的乳剂。3、抛射剂的填充1、压灌法先将配好的药液在室温下灌入容器内，再将阀门装上，轧紧封帽，先抽去容器内空气，然后通过压装机压入一定量抛射剂。压入法的设备简单，不需要低温操作，抛射剂损耗较少，但使用过程中压力的变化幅度较大。2、冷灌法先将药液冷却至－20℃左右，抛射剂冷却至沸点以下至少5℃。将冷却的药液灌入容器中，随后加入已冷却的抛射剂（也可两者同时灌入），立即将阀门装上并轧紧，须迅速操作，以减少抛射剂的损失。冷灌法速度快，成品压力较稳定，但抛射剂损失较多。（三）抛射剂的填充三、气雾剂的质量检查《中国药典》要求气雾剂应进行泄漏和爆破检查，雾滴（粒）分布检查以及微生物限度检查；非定量气雾剂应检查喷出总量、喷射速率；定量气雾剂应检测每瓶的装量、主药含量、总揿次、每揿主药含量；用于烧伤、严重损伤或溃疡的气雾剂应进行无菌检查。1、安全、漏气检查：安全检查主要进行爆破试验，漏气检查可检测泄漏率泄漏率取供试品12瓶，去除外包装，用乙醇将表面清洗干净，室温垂直（直立）放置24小时，分别精密称定重量（w1），再在室温放置72小时（精确至30分钟），再分别精密称定重量（w2）。置4～20℃冷却后，迅速在阀门上面钻一小孔，放置至室温，待抛射剂完全气化挥尽后，将瓶与阀分离，用乙醇洗净，在室温下干燥，分别精密称定重量（w3），按下式计算每瓶年泄漏率。平均年泄漏率应小于3.5%，并不得有1瓶大于5%。年泄漏率=365×24×72×(w1-w2)/(w1-w3)×100%2、装量与异物检查3、喷射速率和喷出总量检查喷射速率这是外用气雾剂要作的质量评价。取供试品4瓶，除去帽盖，分别揿压阀门喷射数秒后，擦净，精密称定，将其浸入恒温水浴（25℃±1℃）中半小时，取出，擦干。除另有规定外，揿压阀门持续准确喷射5.0秒钟，擦净，分别精密称重，然后放入恒温水浴（25℃±1℃）中，按上法重复操作3次，计算每瓶的平均喷射速率（克/秒），均应符合各品种项下的规定。喷出总量这是外用气雾剂要作的质量评价。取供试品4瓶，除去帽盖，精密称定，在通风橱内，分别揿压阀门连续喷射于1000ml或2000ml锥形瓶中，直至喷尽为止，擦净，分别精密称定，每瓶喷出量均不得少于标示装量的85%。4、喷射总揿次与喷射主药含量检查取供试品4瓶，分别除去帽盖，精密称重（w1），充分振摇，在通风橱内，向含适量吸收液的容器内弃去最初10喷，用溶剂洗净套口，充分干燥后，精密称重（w2）；振摇后向上述容器内揿压阀门连续喷射10次，用溶剂洗净套口，充分干燥后，精密称重（w3）；在铝盖上钻一小孔，待抛射剂气化后，弃去药液，用溶剂洗净容器，干燥后，精密称重（w4），按下式计算每瓶总揿次：10×（w1-w4）/（w2-w3）均应不少于每瓶标示总揿次。每揿主药含量取供试品1瓶，充分振摇，除去帽盖，试喷5次，用溶剂洗净套口，充分干燥后，倒置药瓶（呈垂直状）于加入一定量吸收溶剂的适宜烧杯中；将套口浸入吸收液面下（至少25mm），揿压喷射10次或20次（注意每次喷射间隔5秒并缓缓振摇）。取出药瓶，用溶剂洗净套口内外，合并溶剂转移至适宜量瓶中并稀释成一定容量后，按各品种含量项下的方法测定，所得结果除以10或20，即为平均每揿主药含量，每揿主药含量应为每揿主药含量标示量的80～120%，即符合规定。5、喷雾的药物粒度和雾滴大小的测定6、有效部位药物沉积量检查除另有规定外，照有效部位药物沉积量测定法检查，药物沉积量应不少于标示每揿主药含量的15%。7、微生物限度8、无菌检查§7-3喷雾剂喷雾剂系指将含药溶液、乳浊液或混悬液填充于特制的装置中，使用时借助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物以雾状等形态喷出的制剂。喷雾剂因雾粒的粒径较大，不适用于肺部吸入，多用于舌下、腔道黏膜及皮肤给药。每瓶总喷次每揿喷量每揿主药含量装量微生物限度无菌喷雾剂的质量检查§7-4吸入粉雾剂吸入粉雾剂又称干粉吸入剂，系指微粉化药物或与载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。吸入粉雾剂的优点①无需抛射剂，其动力系统为患者的吸气气流，可避免因抛射剂带来的不利影响；②无喷量限制理想的吸入粉雾剂应具备装置内应预装足够多的单剂量，便于使用；装量准确；在较低的压差下也能被患者吸入；剂量准确；药物微粉不聚集，易雾化，对湿不敏感；计量装置可提示使用情况；体积不大，易于携带。吸入粉雾剂的处方中主要包括微粉药物及其载体辅料。药物粒子大小是制备吸入粉雾剂的关键。一般认为理想的药物粒径为0.8～8μm。在处方设计中，常加入粒度较大的载体物质，以改善粉末的流动性，使自动填充时剂量准确。载体为可溶性物质，如乳糖、木糖醇、葡聚糖、甘露醇等。思考题1、如何设计气雾剂的处方?2、抛射剂有何作用，分为哪几类？3、气雾剂的制备工艺流程如何?