2014卵巢癌病例分期临床指南

I肿瘤局限于卵巢或输卵管T1IA肿瘤局限于一侧卵巢（未累及包膜）或一侧输卵管，卵巢或输卵管表面没有肿瘤，腹水或腹腔冲洗液中没有恶性细胞T1aIB肿瘤局限于双侧卵巢（未累及包膜）或双侧输卵管，卵巢或输卵管表面没有肿瘤，腹水或腹腔冲洗液中没有恶性细胞T1bIC肿瘤局限于一侧或双侧卵巢或输卵管，有如下情况之一：T1cIC1术中手术导致肿瘤破裂IC2术前肿瘤包膜破裂，或者卵巢或输卵管表面出现肿瘤IC3腹水或腹腔冲洗液中出现恶性细胞II肿瘤累及一侧或双侧卵巢或输卵管，伴有盆腔蔓延（在骨盆缘以下）或腹膜癌（Tp）T2IIA肿瘤蔓延至和（或）种植于子宫和（或）输卵管和（或）卵巢T2aIIB肿瘤蔓延至盆腔的其他腹膜内组织T2bIII肿瘤累及一侧或双侧卵巢或输卵管，或原发性腹膜癌，伴有细胞学或组织学确认的盆腔外腹膜播散，和（或）转移至腹膜后淋巴结T3IIIA转移至腹膜后淋巴结，伴有或不伴有骨盆外腹膜的微小转移T1,T2,T3aN1IIIA1仅有腹膜后淋巴结阳性（细胞学或组织学确认）T3a/T3aN1IIIA1(i)转移灶最大直径≤10mm（注意是肿瘤直径而非淋巴结直径）T3a/T3aN1IIIA1(ii)转移灶最大直径10mmT3b/T3bN1IIIA2骨盆外（骨盆缘之上）累及腹膜的微小转移，伴有或不伴有腹膜后淋巴结阳性T3c/T3cN1IIIB骨盆缘外累及腹膜的大块转移，最大直径≤2cm，伴有或不伴有腹膜后淋巴结阳性任何T，任何NIIIC骨盆缘外累及腹膜的大块转移，最大直径2cm，伴有或不伴有腹膜后淋巴结阳性（注1）M1IV腹腔之外的远处转移IVA：胸水细胞学阳性IVB：转移至腹腔外器官（包括腹股沟淋巴结和腹腔外淋巴结）（注2）T3c/T3cN1注1：包括肿瘤蔓延至肝脏和脾脏包膜，但不包括脏器实质的受累。注2：脏器实质转移属于IVB期。表1.卵巢癌、卵管癌和腹膜癌的FIGO分期（2014）《2014NCCN卵巢癌临床实践指南（第二版）》。一、2014年指南（第二版）与临床处理密切相关的主要更新（一）手术治疗原则更新1.大多数患者采用开腹手术，微创手术也可用于在选择的患者进行手术分期和减瘤术，用于评估是否能够进行满意的减瘤术，评估复发病灶能否切除等，但必须由有经验的妇科肿瘤医生施行；2.儿童/年轻患者的手术原则与成人有所不同，保留生育功能者需进行全面的分期手术，但儿童期和青春期的早期生殖细胞肿瘤可不切除淋巴结；3.交界性肿瘤是否切除淋巴结不影响总生存率，但大网膜仍需切除并进行腹膜多点活检；4.复发患者二次减瘤术需满足下列条件：化疗结束一年以上、孤立病灶可以完整切除、无腹水。（二）化疗原则和方案更新1.对化疗方案进行重新排序和归类为“腹腔化疗/静脉化疗方案”和“静脉化疗方案”；2.腹腔化疗方案中紫杉醇静脉点滴的用法可选择超过3小时或24小时静滴；3小时输注方案更方便、更容易耐受且毒性较少，但目前没有证据证实它跟24小时输注方案疗效相当。3.新辅助化疗可以考虑用静脉化疗方案；4.儿童/年轻患者的IA期和IB期未成熟畸胎瘤、IA期胚胎性肿瘤或IA期卵黄囊瘤可考虑观察或化疗；5.静脉或腹腔化疗并不能使低度恶性潜能肿瘤（交界性上皮性卵巢肿瘤）获益。二、上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌手术原则（一）总原则1．选择下腹正中直切口，术中冰冻病理检查有助于选择手术方案；2．有经验的手术医生可以选择微创手术方式完成手术分期和肿瘤切除，微创手术方式有助于评估初治和复发病人能否达到最大程度减瘤术；3.手术医生必须在手术记录详细记录初发和复发病灶累及的范围；4．推荐由妇科肿瘤医生完成手术。（二）初治浸润性上皮性卵巢癌局限于卵巢或盆腔的手术步骤1．进入腹腔后，抽吸腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查；2．对腹膜表面进行全面诊视，可能潜在转移的腹膜组织或粘连组织都要切除或病理活检；如果没有可疑病灶，则需进行腹膜随机活检并至少包括双侧盆腔、双侧结肠旁沟、膈下（也可使用细胞刮片进行膈下细胞学取样和病理学检查）；3．切除子宫和双附件，手术过程必须尽力完整切除肿瘤并避免肿瘤破裂；4．需要保留生育功能的患者，在符合适应症的前提下可考虑行单侧附件切除术；5．切除大网膜；6．行主动脉旁淋巴结切除术时，需将位于下腔静脉和腹主动脉表面及两侧的淋巴脂肪组织全部切除，上界至少达到肠系膜下动脉水平，最好达到肾血管水平；7．盆腔淋巴结切除术包括髂内外血管表面和内侧的淋巴脂肪组织、闭孔神经前方的闭孔窝淋巴脂肪组织，最好一起切除髂总血管周围的淋巴脂肪组织。（三）初治浸润性上皮性卵巢癌累及盆腔和上腹部的手术步骤1.肿瘤细胞减灭术力求使残余肿瘤病灶直径1cm，最好切除所有肉眼可见病灶；2.取腹水或腹腔冲洗液进行细胞学检查，切除肿瘤累及的所有大网膜；3.切除能够切除的肿大或者可疑淋巴结；4.盆腔外肿瘤病灶≤2cm者（即IIIB期）必须行双侧盆腔和主动脉旁淋巴结切除术；5.为达满意的减瘤术，可根据需要切除肠管、阑尾、脾脏、胆囊、部分肝脏、部分胃、部分膀胱、胰尾、输尿管及剥除膈肌和其他腹膜。6.部分上皮性卵巢癌或腹膜癌的患者经过减瘤术后残余小病灶，可以考虑在初次手术时放置腹腔化疗导管以便术后进行腹腔化疗。（四）特殊情况1.保留生育功能手术：希望保留生育功能的极早期患者或者低风险恶性肿瘤（早期上皮性卵巢癌、低度恶性潜能肿瘤、生殖细胞肿瘤或恶性性索间质细胞瘤）可行保留生育功能手术，即行单侧附件切除术，保留子宫和对侧卵巢。但需进行全面的手术分期以排除更晚期疾病，明确的儿童/青春期早期生殖细胞肿瘤可以不切除淋巴结。2.粘液性肿瘤：原发恶性粘液性卵巢并不常见。发现粘液性卵巢癌时必须对患者上下消化道进行全面评估以排除消化道转移癌。卵巢粘液性肿瘤患者必须切除阑尾。3.低度恶性潜能肿瘤（LMP）：淋巴结切除术可能提高分期，但并不影响总体生存率。大网膜切除和腹膜多点活检可使近30%患者提高分期并可能影响预后。4.二次减灭术适应症：初次化疗结束后复发间隔时间大于12个月；病灶孤立可以完整切除；无腹水。鼓励病人参加临床试验评估二次减瘤术是否能真正获益。5.辅助性姑息手术：对接受姑息治疗的晚期卵巢癌患者，如有可能需要行以下辅助性手术：腹腔穿刺术/留置腹膜透析导管胸腔穿刺术/胸膜融合术/胸腔镜下留置胸腔导管放置输尿管支架/肾造瘘术胃造瘘术/放置肠道支架/手术缓解肠梗阻三、化疗原则（卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌）（一）化疗总原则1．必须鼓励卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者在诊断和治疗都参与临床试验。2．在任何初始治疗之前，有生育要求需要行保留生育功能者必须转诊至合适的生殖专家，讨论系统治疗的目标。3．开始化疗前，必须确保患者的一般状态和器官功能可耐受化疗。4．应密切观察和随访化疗患者，必须及时处理化疗过程中出现的各种并发症。化疗期间必须监测患者的血常规及生化指标。需要根据化疗过程中出现的毒性反应和治疗目标对化疗方案及剂量进行调整。5．化疗结束后，需要对治疗效果、后续治疗及远期并发症的可能性进行评估。6．部分NCCN协作单位已开展化疗药物敏感试验，为患者提供多种效果相仿的化疗方案。NCCN专家组认为，由于缺乏有效的证据，仍不能根据这些检测结果来改变现行的标准化疗方案（3类证据）。不主张采用体外药敏试验方法来选择化疗药物。美国临床肿瘤协会同样不建议在临床试验以外的情况下使用体外药敏试验。（二）初治卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌的化疗原则1．如果患者需要化疗，必须告知患者目前有多种化疗方式可供选择，包括静脉化疗、静脉联合腹腔化疗以及其他处于临床试验阶段的化疗方式（包括不同剂量和给药方案）。2．选择联合静脉和腹腔化疗者，有必要告知患者与单独进行静脉化疗相比，联合化疗的毒性反应如骨髓抑制、肾脏毒性、腹痛、神经毒性、消化道毒性、代谢系统毒性和肝脏毒性的发生率和（或）严重程度会更明显。3．选择顺铂腹腔化疗和紫杉醇腹腔化疗/静脉化疗的患者肾功能必须正常，对腹腔/静脉化疗方案的后续毒性有良好的耐受性，同时不能有在化疗过程中会明显恶化的内科疾病（如既往存在神经病变）。4．患者每次使用顺铂前后都必须进行水化，通过足够的静脉补液来减少肾毒性。每一疗程化疗结束后，必须对患者进行仔细检查以明确是否存在骨髓抑制、脱水、电解质紊乱、重要器官毒性反应（如肝脏和肾脏）和其他毒性反应。患者化疗结束后常需在门诊接受静脉补液以防止或治疗脱水。5．在指南最后的讨论章节中，附有原始参考文献，可参照这些文献来详细了解化疗的毒性反应、化疗药物的剂量、给药方式、疗程数和剂量调整方法。（三）复发性卵巢癌、输卵管癌与腹膜癌的化疗原则1．必须告知患者以下内容：①临床试验的可行性，包括各种治疗方法的风险和益处，这些利弊与患者先前接受化疗方案的数目有关。②接受化疗前有必要了解自身的一般状况、重要器官的功能状态和既往化疗已导致的毒性反应。如有必要，应与患者讨论姑息治疗问题。因为对于部分患者来说，姑息治疗也是一种治疗手段。2．如果患者既往使用过铂类药物，无论再次使用何种铂类药物，其骨髓毒性的发生率和严重程度都会增加。3．如果患者已多次使用卡铂和（或）顺铂，再次使用时发生致命性过敏反应的风险会增加。因此，有必要告知患者发生过敏反应的风险、症状和体征；如果发生过敏反应，应由有处理过敏反应经验的医生进行治疗，治疗也应在有条件提供必要医疗设备的医院进行。4．医生需要熟练掌握化疗药物的代谢方式（是否通过肝脏或肾脏进行代谢）并能确定患者适合使用某种药物（如肝肾功能正常的患者可使用哪些药物）。5．医生必须熟悉药物不良反应的处理以及适当的减量。6．医生需要就所选择的化疗放疗方案与患者及其家庭医生进行讨论，讨论内容包括使用药物和化疗相关毒性反应。对患者进行宣教时，需要使患者了解如何预防和治疗过敏反应及并发症、如何减轻化疗不良反应的严重程度。（四）老年人（65岁）和/或有合并症者的化疗老年人和有合并症患者对指南推荐的联合化疗方案可能不能耐受。铂类单药方案可能比较适合这类患者。已经有计算公式预测其化疗毒性。（五）化疗方案1.腹腔化疗（IP）/静脉化疗（IV）方案第1天：紫杉醇135mg/m2持续静脉滴注＞3小时或＞24小时第2天：顺铂75-100mg/m2腹腔化疗(紫杉醇后)第8天：紫杉醇60mg/m2腹腔化疗每三周一疗程，共同6疗程（1类证据）2.静脉化疗方案（1）紫杉醇175mg/m2静脉滴注＞3小时卡铂AUC5-7静脉滴注＞1小时每三周一疗程，共同6疗程（1类证据）（2）剂量密集紫杉醇80mg/m2静脉滴注＞1小时第1，8，15天各一次卡铂AUC6静脉滴注＞1小时每三周一疗程，共同6疗程（1类）（3）多西他赛60-75mg/m2静脉滴注＞1小时卡铂：AUC5-6静脉滴注＞1小时每三周一疗程，共同6疗程（1类）（4）ICON-7和GOG-218推荐的包括贝伐单抗方案紫杉醇175mg/m2静脉滴注＞3小时卡铂AUC5-7静脉滴注＞1小时贝伐单抗7.5mg/kg静脉滴注＞30-90分钟每三周一疗程，共同5-6疗程，贝伐单抗继续使用12个疗程。或紫杉醇175mg/m2静脉滴注＞3小时卡铂AUC5-7静脉滴注＞1小时每三周一疗程，共同6疗程第2疗程第1天开始使用贝伐单抗15mg/kg静脉滴注＞30-90分钟，每三周一疗程总共用22疗程四、药物反应的处理化疗药物反应是常见的，有时甚至是致命的，医生必须详细了解化疗药物反应的临床表现，熟悉化疗反应的处理方法。指南详细介绍了化疗药物反应的处理，包括概述、输液反应和过敏反应三部分，限于篇幅，此处省略，有兴趣读者可参阅原文。五、分期新版指南采用FIGO1988卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的分期标准（详见相关教材、专著或文献）。实际上，FIGO已于2013年底公布了新的卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的分期标准，我们撰写的相关解读已发表在相关杂志上。六、各类型卵巢癌的的处理原则（一）上皮性卵巢癌1.未经诊断的盆腔包块：发现盆腔可疑包块和/或腹水，腹胀，和/或没有其他明显恶性相关症状的患者，在行腹部/盆腔体格检查后行超声和/或腹部/盆腔CT、必要的实验室检查和肿瘤标记