2015ASCO晚期NSCLC系统治疗指南更新及启示

12015ASCO晚期NSCLC系统治疗指南更新及启示2015年ASCO指南更新收集了73项Ⅲ期随机对照临床试验，内容涵盖了阿法替尼(afatinib)，色瑞替尼(ceritinib)，克唑替尼(crizotinib)，厄洛替尼(erlotinib)，继续维持治疗以及换药维持治疗等。笔者就此次更新与读者进行分享[文中A(high)、B(intermediate)、C(low)为证据级别，Ⅰ(strong)、Ⅱ(moderate)、Ⅲ(weak)为推荐级别]。一线治疗表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变，或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排阴性或状态未明，体力状态评分(PS)为0-1分(或某些2分)的晚期非鳞NSCLC患者推荐使用顺铂联合多西他赛/紫杉醇/培美曲塞/长春瑞滨(证据级别：A，推荐级别：Ⅰ);卡铂联合白蛋白紫杉醇/紫杉醇/培美曲塞/多西他赛(证据级别：A，推荐级别：Ⅰ);不含铂双药联合(证据级别：B，推荐级别：Ⅲ)。对于非鳞NSCLC，JMDB研究证实顺铂联合培美曲塞优于顺铂联合吉西他滨，因此，更新委员会不建议吉西他滨联合铂类药物应用于此类患者。而对于卡铂联合方案，并没有明确证据证实各联合方案在疗效方面有显著性差异，而仅仅在毒副反应方面存在差异。简而言之，双药联合方案优于单药，目前并没有美国食品与药物管理局(FDA)批准的不含铂双药联合方案，荟萃分析显示顺铂在疗效方面稍微优于卡铂，增加的毒副反应需要注意，各种联合方案的选择更多的基于潜在的毒副反应。EGFR/ALK基因状态阴性或状态未明，无贝伐珠单抗使用禁忌证(含有鳞癌成分、大咯血、器官功能不足、PS评分1分、严重的心血管疾病、未控制的高血压)的晚期非鳞NSCLC患者推荐在卡铂+紫杉醇方案基础上加入贝伐珠单抗(证据级别：B，推荐级别：Ⅱ)。暂时缺乏足够证据推荐培美曲塞联合卡铂及贝伐珠单抗应用于此类患者。EGFR/ALK基因状态阴性或状态未明，PS评分为2分的晚期非鳞NSCLC患者推荐使用单药化疗(证据级别：B，推荐级别：Ⅲ)或姑息治疗(证据级别：B，推荐级别：Ⅰ)，或联合治疗。尽管两项小型临床研究发现双药联合化疗相对于单药化疗可显著延长PS评分为2分的患者的生存，但目前仍缺乏足够证据推荐双药联合方案用于此类患者。另外，在临床实践中，目前尚缺乏客观有效的评价工具协助医师判定哪些患者可以耐受以及从联合治疗中获益，从而改善PS评分。EGFR/ALK基因状态阴性或状态未明，PS评分为0~1分(或某些2分)的晚期肺鳞癌患者推荐使用顺铂联合多西他赛/吉西他滨/紫杉醇/长春瑞滨(证据级别：A，推荐级别：Ⅰ);卡铂联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇/多西他赛(证据级别：A，推荐级别：Ⅰ);不含铂双药联合(证据级别：C，推荐级别：Ⅲ)。基于JMDB研究，不推荐培美曲塞联合铂类应用于肺鳞癌患者。同样，对于肺鳞癌患者，含铂双药联合方案优于不含铂双药联合方案，各种联合方案的选择更多基于潜在的毒副反应。EGFR/ALK基因状态阴性或状态未明，PS评分为2分的晚期肺鳞癌患者推荐使用联合化疗、单药化疗(证据级别：B，推荐级别：Ⅲ)或姑息治疗(证据级别：B，推荐级别：Ⅰ)。伴有EGFR敏感基因突变，PS评分为0~1分(或某些2分)的晚期NSCLC患者推荐使用阿法替尼(证据级别：A，推荐级别：Ⅰ)、厄洛替尼(证据级别：A，推荐级别：Ⅰ)或吉非替尼(证据级别：A，推荐级别：Ⅰ)。7项Ⅲ期临床研究一致证实，在伴有EGFR敏感基因突变的晚期NSCLC患者中，阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼均显著优于标准化疗方案，可显著地延长患者的无进展生存(PFS)期，提高缓解率及患者的生活质量，因此推荐其用于此类患者。目前2尚缺乏三种药物间头对头比较的成熟数据，头对头比较吉非替尼和阿法替尼、吉非替尼和dacomitinib的临床研究正在进行中。伴有ALK融合基因，PS评分为0~1分(或某些2分)的晚期NSCLC患者推荐使用克唑替尼(证据级别：A，推荐级别：Ⅰ)。两项临床研究奠定了克唑替尼ALK融合基因阳性NSCLC患者中的地位，分别证实克唑替尼在二线治疗中优于培美曲塞或多西他赛，在一线治疗中优于培美曲塞联合顺铂，已经在2011年获得了FDA的批准。伴有ROS1融合基因，以及EGFR/ALK基因状态阴性或状态未明，PS评分为0~1分(或某些2分)的晚期NSCLC患者推荐使用克唑替尼(非正式共识，证据级别：C，推荐级别：Ⅲ)。在一项包含50例ROS1融合基因阳性的NSCLC患者的I期临床研究中，3例患者完全缓解、33例患者部分缓解，中位无进展生存期达到了19.2个月。EGFR/ALK基因状态阴性或状态未明的晚期肺大细胞神经内分泌肿瘤患者推荐使用非鳞非小细胞肺癌一线化疗方案或依托泊苷联合铂类(非正式共识，证据级别：C，推荐级别：Ⅲ)。老年晚期非小细胞患者化疗的选择不应该仅仅基于年龄(证据级别：A，推荐级别：Ⅰ)。化疗或靶向治疗的选择应更多的考虑脏器功能以及并发症。对于一线4段化疗后疾病稳定或缓解的患者一线治疗中发生疾病进展或者在4个周期后疾病稳定而并没有继续缓解的患者，应当停止化疗，双药联合方案最多不超过6个周期;一线化疗4个周期后疾病稳定或缓解的患者，治疗方案中如果包含培美曲塞，可继续使用培美曲塞进行维持治疗;若不包含培美曲塞，可使用培美曲塞换药维持治疗(非鳞癌患者)，或多西他赛、厄洛替尼，或停止化疗待疾病进展时使用二线治疗(培美曲塞：证据级别：B，推荐级别：Ⅱ)。在做出维持治疗的临床决策时，需要考虑病理类型、对诱导化疗的反应、突变状态，更重要的是，患者的选择。二线治疗EGFR/ALK基因状态阴性或状态未明的晚期非鳞NSCLC患者单药多西他赛、厄洛替尼、吉非替尼、培美曲塞均是可以接受的二线治疗方案(证据级别：A，推荐级别：Ⅰ)。在一项荟萃分析中发现，在二线治疗中，尽管双药联合方案相对于单药可显著延长患者的PFS期以及提高缓解率，但是并不能改善患者的总生存(OS)，并且有更多的毒副反应，因此，目前更偏向选择单药用于二线治疗。在一项Ⅲ期临床研究中，ramucirumab联合多西他赛相对于多西他赛单药可延长患者的PFS期及OS期，因此，在2014年12月12日，FDA批准ramucirumab联合多西他赛用于一线化疗失败的晚期NSCLC患者。EGFR/ALK基因状态阴性或状态未明晚期肺鳞癌患者单药多西他赛、厄洛替尼、吉非替尼均是可以接受的二线治疗方案(证据级别：A，推荐级别：Ⅰ)。另外，在CheckMate017研究中，程序性死亡受体1(PD-1)单抗nivolumab相对于多西他赛可显著延长此类患者的OS期，目前，FDA已批准nivolumab应用于一线化疗失败后的晚期肺鳞癌患者。EGFR敏感基因突变但对一线EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗不敏感患者推荐细胞毒药物联合化疗方案(非正式共识，证据级别：B，推荐级别：Ⅰ)。EGFR敏感基因突变经一线EGFR-TKI治疗有效但后续发生疾病进展的患者二线治疗可考虑更换为化疗，或更换为另一种EGFR-TKI(非正式共识，证据级别：C，推荐级别：Ⅲ)。在IMPRESS研究中，一线EGFR-TKI治疗失败后继续使用吉非替尼并联合化疗相对于单用化疗，并没有改善患者生存。目前对于更换为另一种EGFR-TKI的策略也无定论，在3LUX-LUNG1研究中，尽管阿法替尼相对于安慰剂并没有延长患者OS期，但PFS期可延长至3.3个月，因此，阿法替尼在此类人群中可能可以作为一种治疗选择。ALK基因重排，经一线克唑替尼治疗后发生疾病进展的患者二线治疗可考虑化疗(证据级别：A，推荐级别：Ⅰ)或色瑞替尼治疗(证据级别：B，推荐级别：Ⅱ)。色瑞替尼的推荐基于一项Ⅰ期临床研究，在一线克唑替尼治疗失败的ALK基因重排阳性的肺癌患者中，色瑞替尼的缓解率达到56%，无进展生存期达到6.9个月。老年晚期非小细胞患者同一线。三线治疗对于之前未使用厄洛替尼或吉非替尼治疗，PS评分0~3分的患者可考虑使用厄洛替尼。目前对于常规三线细胞毒药物治疗数据尚不完全，可以考虑临床研究、最佳支持治疗。新的靶向治疗及免疫治疗尚须更成熟的数据。讨论随着近些年来对肺癌分子生物标志物的深入了解，如EGFR突变、ALK/ROS1/RET融合基因、c-MET基因扩增等驱动基因，目前晚期NSCLC的诊断不应仅仅满足于病理诊断，而更应该对患者的分子标志物进行精准分型。对于初诊的晚期NSCLC，若存在驱动基因，优先选择相应的靶向治疗。中国在2014年发布了《晚期NSCLC靶向治疗专家共识(2013年)》，同样强调了靶向治疗在晚期NSCLC系统治疗中的重要地位。在中国晚期NSCLC患者中，腺癌患者EGFR突变率约为50%，不吸烟的腺癌突变率可高达60%~70%，因此结合本次ASCO的指南更新(针对EGFR突变、ALK/ROS1融合基因给出相应的靶向治疗推荐)以及国内专家共识，晚期NSCLC患者在治疗前应尽可能获取标本进行EGFR基因检测，对于EGFR突变阴性的患者，可进一步行ALK和ROS1融合基因检测，若有条件，可同时进行EGFR基因突变检测、ALK和ROS1融合基因检测。在本次指南更新中，对于EGFR/ALK基因状态阴性或状态未明晚期非鳞NSCLC患者，二线治疗可以选择厄洛替尼或吉非替尼。但是近两年发表的针对厄洛替尼或吉非替尼对比化疗在EGFR野生型患者二线治疗中的临床研究中(TAILOR、DELTA、CTONG0806研究)发现，厄洛替尼或吉非替尼在PFS期和缓解率方面均劣于标准二线化疗，因此，对于EGFR野生型患者不建议优先推荐使用EGFR-TKI二线治疗，除非患者无法耐受化疗或者PS评分很差。另外，本次指南更新强调了对患者的化疗决定不应仅仅基于年龄，应更多的评估脏器功能以及并发症。国内共识指出，若患者高龄或不能耐受化疗且EGFR状态未知，由于中国患者EGFR突变率较高，且没有其他有效的治疗方式，可使用EGFR-TKI，同时密切观察疗效及毒副反应。本次指南更新同样强调了姑息治疗在晚期NSCLC系统治疗中的重要地位。对于晚期NSCLC，临床医师和患者在疾病诊断之初就应该明确治疗目标，即没有治愈的方法，目标是延长生命以及改善患者的生活质量，姑息治疗不仅仅包括针对疾病本身的治疗，还包括患者对于支持治疗需求的评估、症状管理和缓解、心理干预和患者选择。《中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》中同样阐述了姑息治疗在晚期NSCLC治疗中的作用，指导对影响肺癌患者生活治疗的两种最常见症状，疼痛和呼吸困难进行规范治疗。但是，我们对于姑息治疗的认识与国外有一定差距，仍要在临床实践中树立姑息治疗的理念，认识到其重要地位，并且将其积极应用于晚期非小细胞肺癌的系统治疗之中，真正达到晚期肿瘤治疗的目标。