16万古霉素在重症急性胰腺炎患者中的药动学研究

1万古霉素在重症急性胰腺炎患者中的药动学研究何娟1，毛恩强2#，景峰2，姜慧婷1，杨婉花1，陈尔真2(上海交通大学医学院附属瑞金医院上海200025)『摘要』目的对重症急性胰腺炎(SAP)患者使用万古霉素后的血药浓度及其药代动力学进行研究，并对万古霉素血药浓度的影响因素进行分析。方法收集SAP患者使用万古霉素的稳态谷浓度测定数据(SAP组)；根据万古霉素的用药时间不同，将其谷浓度数据进一步分组，SAP发病21天内测得的浓度(早期组)，发病22-28天内测得的浓度(中期组)以及发病28天以上的浓度(晚期组)。结果共收集到33例患者共计80例次万古霉素谷浓度数据。与万古霉素标准治疗浓度(15mg/L)相比，SAP组浓度显著降低(8.3mg/L,p0.001)，Bayesian法估算的万古霉素表观分布容积为70.3L，清除率为7.6L/h；早期组和中期组的浓度较晚期组的浓度显著降低(p0.001)，表观分布容积和清除率显著增加(p0.01)。回归分析显示，万古霉素谷浓度不仅与患者的血清肌酐清除率，平均日剂量相关，而且与万古霉素的用药时间显著相关。结论SAP患者的万古霉素谷浓度显著降低，且万古霉素的用药时间越早，浓度越低。在SAP治疗早期，应给与较高剂量的万古霉素以保证临床治疗效果，减少细菌耐药。[关键词]万古霉素；重症急性胰腺炎；谷浓度；Bayesian法；个体化给药ThepharmacokineticsofvancomycininpatientswithsevereacutepancreatitisHeJuan1，MaoEn-Qiang2#,JingFeng2,JiangHui-Ting1,YangWan-Hua1*,ChenEr-Zhen2*（RuijinHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine）AbstractObjectiveToevaluatetheserumtroughconcentrationandthepharmacokineticsofvancomycininpatientswithsevereacutepancreatitis(SAP),andtheregressionanalysiswasmadeforthefactorsinfluencingvancomycinconcentration.MethodSteady-statetroughconcentrationsofvancomycinfrompatientswithSAPconcomitantlywithG+infection(SAPgroup)betweenJanuary2010andDecember2013werecollected.TheSAPgroupwasfurtherdividedintoearlygroup,middlegroupandlategroup,accordingtothetimeofvancomycintreatment.Result33patientswerecollectedwhichcontains80timestrough基金项目：上海市科委生物医药重点项目基金资助（项目编号：12411950500）。1：上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，2：上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊ICU。#：共同第一作者。：共同通讯作者：杨婉花，女，主任药师，硕导。研究方向：医院药学。电话：[phone]-662618。E-mail：[e-mail]。：通讯作者：陈尔真，男，主任医师，博导。研究方向：重症医学与医院管理。电话：[phone]。地址：上海市卢湾区瑞金二路197号急诊大楼三楼重症监护室，邮编：200025。E-mail：[e-mail]。2concentrationsofvancomycin.Comparedwiththestandardconcentration(15mg/L)ofvancomycin,theserumtroughconcentrationofvancomycinwassignificantlyreducedinSAPgroup(8.3mg/L,p0.001),VdandCLwere70.3Land7.6L/h,separately;theserumtroughconcentrationofvancomycinwassignificantlyreducedinearlyandmiddlegroupcomparedwithlategroup(p0.001)，VdandCLweresignificantlyincreased(p0.01)；Multiplelinearregressionanalysisrevealedthattherewasstrongrelationshipbetweenserumtroughconcentrationandtheserumcreatinine,averagedailydoseandthetimeofvancomycintreatment,andthelatterwasthemostimportantfactorthatinfluencingthetroughconcentrationofvancomycin.ConclusionTheserumtroughconcentrationofvancomycinwassignificantlyreducedinSAPpatients.Andearlierthetimeofvancomycintreatment,lowerthetroughconcentration.Therefore,thehigherdosageregimenwasneedtoensuretheclinicaleffect,reducethebacterialresistance.KeywordsVancomycin;severeacutepancreatitis;troughconcentration;Bayesianalgorithm;Clinicalindividualization前言重症急性胰腺炎(severeacutepancreatitis，SAP)是一种临床常见的急腹症。SAP发病初期，主要以全身过度炎症反应为主要临床表现，而发病的第2、第3周往往会合并胰腺及胰周坏死组织和腹腔内的严重感染，此时极易并发包括肾功能损害在内的多脏器功能障碍综合征(multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS)，是SAP的主要死亡原因[1]。尽管有研究显示预防性应用抗生素可有效降低SAP病死率[2-3]，但如何合理使用一直是研究和争论的焦点。SAP早期感染以革兰阴性菌（G-）和厌氧菌最为常见，随着病情的发展，革兰阳性菌（G+）感染显著增加[4-5]。万古霉素是治疗G+感染的首选药物，但该药有一定的肾毒性[6-8]。因此，治疗期间应借助治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring,TDM）的手段以优化抗菌药物的治疗显得非常重要。然而，我们在临床实践中发现，与普通的肺部感染患者相比，根据万古霉素说明书或《万古霉素临床应用中国专家共识》[9]给药的SAP患者其血药浓度极低，远低于专家共识所推荐的有效治疗浓度（10-20mg/L）。因此，本研究拟对SAP患者使用万古霉素后的血药浓度及其药代动力学进行研究，并对其血药浓度的影响因素进行分析，旨在优化其用于SAP合并G+感染的3治疗。一、资料和方法1.病例收集和分组1.1病例收集：选取2010年1月至2013年12月在我院急诊ICU住院治疗并使用过万古霉素的SAP患者作为研究对象。1.2病例入选标准：①患者年龄18-80岁；②临床诊断为SAP[11]伴G+感染；③在我院开始应用万古霉素且有稳态谷浓度测定数据者。患者必须符合以上三个条件方可入选。1.3病例排除标准：①严重肾功能不全者（肌酐清除率小于50mL/min）；②孕妇、哺乳期患者。肌酐清除率计算公式（CG公式）：CLcr=（140-AGE）×WT/（0.818×Scr），女性×0.85。具有上述任何一条件者均不可入选。1.4病例分组收集所有使用万古霉素的SAP患者的稳态谷浓度测定数据（SAP组）；患者入院时其发病时间（患者出现SAP症状至入住急诊ICU的时间，包括在外院的就诊时间）不同，感染的情况不同，万古霉素的用药时机也不尽相同，因此将万古霉素谷浓度测定数据进一步分组，用药时间在发病21天内测得的谷浓度数据为早期组，发病22-28天测得的浓度为中期组，以及发病28天以上测得的浓度为晚期组。1.5万古霉素的给药方式和血药浓度监测方法万古霉素初始给药剂量按照患者的实际体重进行计算并根据肾功能进行剂量调整，初始给药方案为15mg/kg，每12h给药一次，每次静脉滴注时间1h（万古霉素先用注射用水溶解，再以至少100mL的生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释）。患者开始治疗后至少48h方开始采样，数据相当于达稳态后的谷浓度数据。于次日清晨用药前半小时抽取静脉血2mL，采用荧光偏振免疫法测定万古霉素的稳态谷浓度。使用Bayesian法估算出患者个人的药动学参数[10]。记录患者的年龄、性别、体重、临床诊断、APACHEⅡ评分、肾功能等信息。2.统计学分析采用SPSS统计软件（11.0版）进行数据处理，所有数据以均数±标准差（mean4±SD）表示。组间比较采用t检验，计数资料的比较采用卡方检验，万古霉素稳态谷浓度与其影响因素（肌酐清除率、万古霉素平均日剂量、血浆白蛋白水平、年龄、体重、APACHEⅡ评分等）之间的关系采用多元线性回归分析以及逐步回归分析法。p0.05表示差别有统计学意义。二、结果1.一般临床资料共有33例SAP患者符合本研究条件而纳入分析，其中男18例，女15例，平均年龄42±15岁，平均体重68.4±12kg。病因分别为胆源性胰腺炎患者20例，高脂血症性胰腺炎患者8例，酒精性胰腺炎患者3例，混合性胰腺炎患者1例，特发性胰腺炎患者1例(表1，表2)。2.万古霉素的谷浓度监测及药动学研究33例使用万古霉素的SAP患者，在病程中共计测定80例次万古霉素稳态谷浓度数据，SAP的发病时间为1天至43天，万古霉素的用药时间为SAP发病后的9天至43天，万古霉素的疗程为7天至33天，平均17±9.2天。与万古霉素标准治疗浓度(15mg/L)相比，SAP组的浓度显著降低(8.3mg/L,p0.001)，Bayesian法估算的万古霉素表观分布容积（Vd）为70.3L，清除率（CL）为7.6L/h；早期组和中期组的浓度较晚期组的浓度显著降低(4.8mg/Lversus7.3mg/Lversus13mg/L,p0.001)，Vd显著增加(73.6Lversus72.5Lversus69.7L,p0.1)，CL显著增加(9.6L/hversus7.2L/hversus5.2L/h,p0.001)（表3）。多元线性回归分析显示，万古霉素血药谷浓度不仅与患者的血清肌酐清除率，平均日剂量相关，而且与万古霉素的用药时间显著相关（表4）。逐步回归分析显示，万古霉素的用药时间是其血药谷浓度最大的影响因素，相关系数（r）达到75.3%（α入=0.05，α出=0.1）。表1患者的病因分类情况汇总（mean±SD）病因例数（例）构成比（%）胆源性胰腺炎2060.6高脂血症性胰腺炎824.2酒精性胰腺炎39.1混合性胰腺炎13.05病因例数（例）构成比（%）特发性胰腺炎13.0合计33100.0表2患者的基本情况（mean±SD）患者基本情况SAP组早期组中期组晚期组性别（男/女，例）18/1512/105/710/6谷浓度（例次）80361529年龄（岁）42.0±15.038.5±10.542.0±14.347.7±19.2体重（kg）68.4±1270.1±1