2012年EASL临床实践指南慢性乙型肝炎病毒感染的处理

12012年EASL临床实践指南；慢性乙型肝炎病毒感染的处理欧洲肝脏研究学会前言我们对乙型肝炎（HBV）病毒感染自然史的了解及其相关疾病的治疗正不断改善，自2008年起草并在2009年早期发表的EASL临床实践指南(CPGs)[1]之后，已有新的资料可兹利用。本文稿的目的是更新推荐意见，以优化慢性HBV感染的处理。本CPGs并未充分涉及预防包括疫苗接种，另外，尽管认识提高，但不确定的区域仍然存在，因此，临床医师、患者以及公共卫生当局必须继续基于不断变化的证据作出选择。背景流行病学与公共卫生负担全世界约1/3的人群有既往或现症HBV感染的血清学证据，其中3.5亿人为慢性HBV表面抗原（HBsAg）携带者。慢性HBV感染的疾病谱和自然史是多样化并且是可变的，从非活证据和推荐意见分级(改编自GRADE系统)证据分级注释标记高质量进一步研究不可能改变我们在疗效评估中的信心。A中等质量进一步研究可能对我们在疗效评估中的信心有重要影响，B并且可改变评估。低或非常低的质量进一步研究非常可能对我们在疗效评估中的信心有重要C影响，并且可能改变评估，任何疗效评估都是不确定的。推荐意见分级注释标记强推荐意见影响推荐强度的因素包括：证据质量、推测的患者重要转归，和费用。1弱推荐意见意愿和价值观具有可变性，或更多的不确定性，更可能的弱的推荐。2推荐强度不确定，高费用或资源消耗。2动的携带者状态到进展性慢性乙型肝炎(CHB)，而后者可发展为肝硬化和肝癌(HCC)[2–4]。HBV相关的终末期肝病或HCC的年死亡人数超过50-100万，并且占当前肝移植病例的5-10%[5–8]。宿主和病毒因素，如合并其它病毒感染，特别是丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）或人类免疫缺陷病毒(HIV)、以及其他合并疾病如酒精滥用和超重，可影响HBV感染的自然史以及抗病毒策略的疗效[2–8]。CHB可表现为e抗原(HBeAg)阳性或e抗原阴性的CHB。在过去的10年，随着HBV感染人群的老化和特定的HBV基因型占优，e抗原阴性的CHB发病率上升，并且在许多地区包括欧洲的病例中占多数[4,9,10]。CHB的发病率和死亡率与持续的病毒复制和进展为肝硬化和/或肝癌(HCC)有关。未经治疗的CHB患者纵向研究表明，在确诊之后，进展为肝硬化的5年累积发病率为8%-20%，未经治疗的代偿期肝硬化患者肝脏失代偿的5年累积发病率约为20%[2–4,11–13]。未经治疗的失代偿期肝硬化患者预后差，5年生存的可能性为14-35%[2–4,12]。全球的HCC发病率增加，绝大多数是由于持续的HBV和/或HCV感染；目前仍占最常见癌症的第5位，占所有癌症的5%。CHB患者中HBV相关的HCC年发病率较高，当肝硬化明确时，HCC年发病率为2%-5%[13]。然而，HBV相关的HCC发病率因地域而异，且与基础肝病所处阶段和可能暴露的环境致癌物质如黄曲霉素有关。在欧洲和世界其它几个流行率低的国家，人口迁移和移民正改变该病的流行情况和发病率，为降低这一疾病的全球性负担，基础的医疗保健资源是必须的。自然史慢性HBV感染是一种动态过程，其自然史可概括分为5个时期，但这5个时期并非必然是连续性的。（1）“免疫耐受期”特征是HBeAg阳性、HBV高水平复制（通过高水平血清HBVDNA来反映）、转氨酶正常或低水平、轻微或无肝脏炎症坏死，无或缓慢的肝纤维化进展[2,3,6,8]。在此阶段，HBeAg自发性阴转率非常低。此期在围产期或1周岁内感染的患儿较常见并且时间更为延长。由于病毒水平高，这些患者有较高的传染性。（2）“HBeAg阳性免疫应答期”特征是HBeAg阳性、与免疫耐受期比较相对较低水平的病毒复制（通过低水平血清HBVDNA来反映）、转氨酶水平升高或波动、中或重度肝脏炎症坏死，与前期比较，更为快速的肝纤维化进展[2–4,6,8]。本期可在免疫耐受数年后出现（耐受部分突破），成年期间感染的患者本期更为常见和/或更为快速的达到，与特定的抗HBV免疫成熟类似，可持续数周至数年，HBeAg自发性阴转率增高，此期终止于出现抗HBe血清学转换。（3）“非活动性HBV携带状态”发生于HBeAg血清学转换出现抗-HBe抗体之后，其特征为3血清HBVDNA水平非常低或检测不到、血清转氨酶正常。在将患者归类为非活动性HBV携带者之前，应最少随访1年的谷丙转氨酶(ALT)和血清HBVDNA水平，ALT至少每3-4个月检测一次，按照惯常的阈值（约为40IU/ml），ALT应持续维持在正常范围内[14]，并且血清HBVDNA低于2000IU/ml。然而，部分非活动性HBV携带者可有HBVDNA水平超过2000IU/ml（通常低于20000IU/ml）伴有ALT水平持续正常[14–17]。HBVDNA2000IU/ml且ALT升高的患者通常应建议其行肝活检以评估肝损害的病因。由于感染的免疫控制，非活动性HBV携带状态具有良好的长期转归，大多数患者肝硬化或HCC风险非常低[18–20]。通常在HBVDNA持续检测不到数年之后，每年有1-3%的患者自发出现HBsAg消失和血清学转换出现抗HBs抗体[15]。另一方面，也可进展为CHB，通常是在HBeAg阴性当中[21]。因此，非活动性HBV携带者应在1年之后至少每6个月检测ALT并终身随访，且定期检测HBVDNA水平[14]。随访应关注基线血清HBVDNA水平高于2000IU/ml的患者，在这些患者当中肝纤维化的非侵入性评估可能是有用的，甚至可考虑肝活检[14]。有报道非活动性携带者血清HBsAg水平1000IU/ml，但在CHB患者中偶然也可检测到如此的HBsAg水平[22]。（4）“HBeAg阴性CHB”可发生于免疫应答期HBeAg血清学转换出现抗-HBe抗体之后，或者在非活动性携带状态数年或几十年之后，在慢性HBV感染自然史中代表了免疫应答期的后期。其特征为HBVDNA和转氨酶水平周期性波动和活动性肝炎[4,23–25]。这些患者HBeAg阴性，并以前C区和／或C基因启动子区域核苷酸置换的HBV病毒为主，不能表达或表达极低水平的HBeAg。HBeAg阴性CHB持久的自发性缓解率低[4,23]。鉴别真正的非活动性HBV携带者与活动性HBeAg阴性CHB患者非常重要，但有时也困难，这是由于后者可出现自发性缓解期，前者预后良好，发生并发症的风险低，而后者有活动性肝病，进展为晚期肝纤维化、肝硬化及其相关的并发症如失代偿期肝硬化和HCC的风险高。必须对患者仔细的评估，如在非活动性携带状态中所描述的，最少随访1年的谷丙转氨酶(ALT)和血清HBVDNA水平，ALT至少每3-4个月检测一次，通常可检测到活动性HBeAg阴性CHB患者活动的波动情况[23]。(5)HBsAg消失后的“HBsAg阴性期”，肝脏内可检测到HBVDNA，提示存在持续低水平的HBV复制[26]。一般情况下，血清中检测不到HBVDNA，而检测到抗HBc抗体有或无抗HBs存在。在肝硬化发作之前HBsAg消失与临床转归改善有关，肝硬化、失代偿及HCC的风险降低。隐匿性HBV感染[肝脏内可检测到低水平的HBVDNA(200IU/ml)，或血中检测不到HBVDNA]的临床意义尚不清楚[26]，免疫抑制可导致这些患者的HBV再发[27,28]。如在自发性或治疗诱导的HBsAg消失之前发生肝硬化，患者仍有HCC风险[29–31]，因此，应持续4监测HCC(C2)，尽管在这种情况下监测的成本效益比还没有被明确。方法学本EASL临床实践指南是对2009年早期发表的最近一次EASLHBV临床实践指南的更新，由EASL管理委员会挑选的临床实践指南专家组制定，经2009HBV临床实践指南专家进行同行评议，并经EASL管理委员会批准。本临床实践指南尽可能以已发表的资料为依据，如不能获取证据，则基于专家个人的经验和意见。对2011年9月之前发表的文稿和重要会议的摘要进行了评估。指南中的证据和推荐意见按照推荐分级的评估，制定与评价系统（GRADE）进行分级，因此，推荐意见的强度反映了相关证据的质量。GRADE系统的原则已阐明，这些临床实践指南的证据质量分为三个等级：高(A)、中（B）或低（C）；GRADE系统对推荐意见提供了2类分级：强（1）或弱（2）（见表1），因此，临床实践指南考虑了证据的质量，证据的质量越高，则越强的推荐意见是合理的，在价值和选择权上变异性越大，或者不确定性越大，则越弱的推荐意见是合理的[32–37]。对于定义并未提供分级，由于实际应用的原因，在部分文稿中使用月而不是周（如6和12月分别替代24周和48/52周）。临床实践指南专家组成员考虑到以下问题；治疗之前如何评估肝脏疾病？治疗的目标和终点是什么？应答的定义是什么？一线治疗的最佳的方法是什么？应答的预测因素是什么？耐药的定义是什么以及如何处理耐药？如何监测治疗？何时终止治疗？特殊人群如何治疗？目前未解决的问题有哪些？指南肝病治疗之前的评估首先，应建立慢性HBV感染和肝病之间的因果关系，并需要评估肝病的严重程度。另外，应建议慢性HBV感染患者所有的一级亲属和性伴侣检测HBV血清标志物(HBsAg,抗HBc,5抗HBs)，如这些标志物阴性，应接种疫苗(A1)。并非所有的慢性HBV感染患者均有持续的转氨酶升高。处于免疫耐受期的患者和非活动性携带者ALT水平可持续正常，一部分HBeAg阴性CHB患者ALT水平也可间歇性正常。因此，适当的纵向长期随访至关重要。（1）肝病严重程度的评估应包括：生化指标包括谷草转氨酶（AST）和ALT、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶、胆红素、及血清白蛋白和球蛋白，血细胞计数和凝血酶原时间，以及肝脏超声（A1）。通常情况下，ALT水平高于AST，然而，当疾病进展为肝硬化时，此比值可倒置。血清白蛋白浓度逐步下降和/或（γ-）球蛋白升高，以及凝血酶原时间延长，常伴有血小板计数下降，是发生肝硬化之后的特征性观察。（2）HBVDNA检查和HBVDNA水平测定是患者诊断、治疗决策和随后监测的基础（A1）。因为其敏感性、特异性、准确性和宽的动态范围，强烈推荐使用实时PCR定量分析随访[38–41](A1)。世界卫生组织（WHO）已制定了HBVDNA浓度规范化表达的国际标准[42]。血清HBVDNA水平使用IU/ml表达，以确保有可比性。在同一个患者应使用同一方法评估抗病毒治疗疗效。文稿中所有HBVDNA单位均使用IU/ml，拷贝/ml为IU/ml乘以5。（3）应系统检查慢性肝病的其它病因，包括合并HDV、HCV和/或HIV感染(A1)；慢性HBV感染患者也应检测甲型肝炎病毒相关抗体（抗HAV），如抗HAV阴性，建议接种HAV疫苗。并对合并症进行评估，包括酒精性、自身免疫性、脂肪肝或脂肪性肝炎等代谢性肝病（A1）。（4）常推荐肝活检以明确炎症坏死和纤维化的严重程度，这是由于肝脏组织学有助于判定是否开始治疗（A1）。肝活检的适应症在治疗的适应症中有描述。肝活检也有助于评估肝病的其它病因如脂肪性肝病。虽然肝活检是一种侵入性操作，但严重并发症的发生率非常低（1/4000-10000）。重要的是针吸活检样本要足够大，以精确评估肝损害特别是纤维化的严重程度（A1）。有肝硬化临床证据或治疗指征明确而不需要考虑活动性分级和纤维化分期的患者，通常不需要肝活检（A1）。目前，越来越多的兴趣关注非侵入性方法，包括血清标志物和瞬时弹性测定，在评估肝纤维化上作为一种补充或避免肝活检[44–51]。在欧洲，瞬时弹性测定是一种广泛使用的非侵入性方法，检测肝硬化的诊断准确性高，尽管高ALT水平相关的严重炎症对结果有混淆作用，并且在研究中肝脏弹性测定的最佳阈值亦不同[52,53]。6治疗目标CHB的治疗目标是预防疾病进展为肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、HCC以及死亡，改善生活质量和生存率。如持续抑制HBV复制，则可达到这一目标。而后，随之相伴的CHB组织学活性减轻使肝硬化和HCC风险降低、特别是在无肝硬化的患者当中[54](B1)。然而，由于