10单基因遗传病ppt

如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单基因遗传病。根据缺陷蛋白对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为：分子病（moleculardisease)先天性代谢缺陷(inbornerrorsofmetabolism)第一节分子病分子病是指遗传性基因突变或获得性基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。两度获得诺贝尔奖的Pauling提出了“分子病”的概念血浆蛋白病二、受体蛋白病四、血红蛋白病一、第一节分子病膜转运蛋白病五、结构蛋白缺陷病三、一、血红蛋白病第一节分子病血红蛋白是红细胞中具有重要生理功能的蛋白质。血红蛋白分子合成异常引起的疾病称为血红蛋白病。包括：异常血红蛋白——珠蛋白肽链结构异常珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）——珠蛋白肽链合成速率改变∴分子致病基础：珠蛋白基因突变或缺陷。血红蛋白分子结构（一）血红蛋白分子的结构及发育变化分子结构：每个亚基由多肽链（珠蛋白）和辅基（血红素）结合而成，两对亚基组成的球形四聚体。功能：是一种存在于红细胞中的复合蛋白，是机体输送氧气的重要工具。一、血红蛋白病1、血红蛋白分子结构每一个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。珠蛋白肽链有6种：类α链：141个AA，α、ζ类β链：146个AA，β、γ、δ、ε一、血红蛋白病发育阶段血红蛋白分子组成胚胎GowerIζ2ε2GowerIIα2ε2Portlandζ2Aγ2、ζ2Gγ2胎儿（8周至出生）Fα2Aγ2、α2Gγ2成人A(95%)α2β2A2(3%)α2δ2正常人体血红蛋白一、血红蛋白病类α基因定位类α珠蛋白基因簇:16pter～p13.3每条16号染色体有2个α基因2、珠蛋白基因及表达特点一、血红蛋白病类β基因定位类β珠蛋白基因簇:11p15.5每条11号染色体有1个β基因β基因的表达效率是α基因的2倍类α和类β珠蛋白的平衡一、血红蛋白病珠蛋白基因的表达受到精确的调控，具典型的组织特异性和时间特异性。一、血红蛋白病正常血细胞形状：双凹圆碟形一、血红蛋白病异常血红蛋白造成红细胞形状改变一、血红蛋白病（二）珠蛋白基因突变类型：1、单个碱基替代错义突变：（镰状细胞贫血，β链N端6Glu→Val）2、移码突变碱基缺失或插入（HbTakβ链第147位终止密码子UAA前插入2个碱基AC）3、密码子缺失和插入组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密码子→肽链缺少或增加了部分氨基酸→结构和功能异常一、血红蛋白病4、无义突变HbMckeesRorks变异型，β链145UAU→UAA，C端少了2个氨基酸.5、终止密码子突变HbsealRock变异型，α链UAA→GAA，多31个氨基酸6、基因缺失7、融合突变HbLepore变异型，基因δ和β发生错误联合和不等交换→δ链N端和β链的C端部分融合→δβ链一、血红蛋白病异常血红蛋白的主要遗传效应：血红蛋白稳定性改变，表现为：多肽链构象改变；血红素所在位置的构象改变。血红蛋白带氧能力降低（红细胞增多症或高铁血红蛋白病）。一、血红蛋白病（三）常见的血红蛋白病一、血红蛋白病1、常见的异常血红蛋白病（1）镰状细胞贫血症（sicklecellanemia,HbS）遗传学机制AR临床表现：镰变细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。一、血红蛋白病镰型红细胞一、血红蛋白病一、血红蛋白病镰型红细胞一、血红蛋白病镰红细胞贫血发病的分布一、血红蛋白病（2）血红蛋白M病(高铁血红蛋白症)遗传学发病机制AD正常血红蛋白血红素中铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接（α87His，β92His）和作用（α58His，β63His）患者上述某个密码子发生碱基置换，His→Tyr，导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力。临床表现血红蛋白携氧的能力下降→组织缺氧→紫绀一、血红蛋白病2.珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链完全不能合成或合成减少，造成α链和β链合成不均衡，引起的溶血性贫血。α珠蛋白生成障碍性贫血(αthalassemia)β珠蛋白生成障碍性贫血(β-thalassemia)………一、血红蛋白病是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷使α珠蛋白链生成减少或完全不能合成引起的溶血性贫血。遗传学机制：常染色体不完全显性α0地贫（α地贫1）：一条16号染色体上缺失两个α基因，表示为--，不能生成α珠蛋白肽链α＋地贫（α地贫2）：一条16号染色体上缺失一个α基因，表示为–α，能生成部分α链一、血红蛋白病（1）α珠蛋白生成障碍性贫血1）血红蛋白Bart’s胎儿水肿综合症4个α基因全部缺失，α0地贫基因纯合子（α0/α0），基因型为（--/--）γ链聚合形成HbBart’s(γ4)→对氧亲和力高→组织缺氧→胎儿水肿一、血红蛋白病α地贫1α地贫2可以组合成各种不同的综合症一、血红蛋白病一、血红蛋白病2）血红蛋白H病3个α基因缺失，基因型（--/-α），α0/α＋双重杂合子。α链合成过少→过剩的β链形成β4聚体HbH(β4)高氧亲和力→组织缺氧不稳定，易氧化→游离β链→沉附于红细胞膜上→形成Heinz小体→细胞膜损伤→慢性溶血性贫血一、血红蛋白病血红蛋白H病患者血象一、血红蛋白病3）标准型（轻型）α地中海贫血2个α基因缺失，杂合子α0/αＡ或纯合子α＋/α＋，基因型（--/αα）或基因型（-α/-α）能合成一定量的α链，临床症状较轻或无症状4）静止型α地中海贫血缺失一个α基因，α＋杂合子α＋/αＡ，基因型（-α/αα）临床无症状。一、血红蛋白病α地中海贫血患者输血治疗一、血红蛋白病携带者与正常人婚配一、血红蛋白病两个携带者婚配一、血红蛋白病（2）β珠蛋白生成障碍性贫血（βThalassemia）遗传学ARβ0地贫：完全不能合成β链β+地贫：能部分合成β链（约为正常的5%~30%）β地贫的分子机制点突变(常见)缺失突变一、血红蛋白病患者基因型通常为β0/β0及β0/β+1.患者不能合成β链；2.α链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发生严重的溶血反应；3.组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。一、血红蛋白病1）重型β地中海贫血：一、血红蛋白病一、血红蛋白病2）中间型β地中海贫血：一般是β+地中海贫血基因的纯合子，患者的基因型通常为β+（高F）／β+（高F）或β+／δβ+，病人的症状介于重型和轻型之间，故称为中间型。一、血红蛋白病3）轻型β地中海贫血：发生于β0或β+地中海贫血基因的杂合子，患者的基因型通常为β0/βA及β+/βA，无任何临床症状。一、血红蛋白病二、血浆蛋白病二、血浆蛋白病血浆蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病。在血浆蛋白病中以血友病较常见。血友病（hemophilia）是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病。（一）血友病A（甲型血友病，或凝血因子Ⅷ缺乏症）遗传学机制：XR发病机制：FⅧ缺乏所致凝血缺陷FⅧAHG（抗血友病球蛋白，FⅧ凝血成分）FⅧAg（Ⅷ因子相关抗原）ⅧvWF（vonWillebrand因子)二、血浆蛋白病二、血浆蛋白病临床表型重型：出生后即发病，“自发性”肌肉、关节出血中间型：发病年龄较早，出血倾向较明显轻型：发病年龄较晚，无自主性出血，关节、肌肉出血较少，皮下出血较多二、血浆蛋白病携带血友病A致病基因的Victoria女王二、血浆蛋白病血友病A患者皮下出血二、血浆蛋白病二、血浆蛋白病（二）血友病B（HemophiliaB）遗传学机制：XR发病机制：凝血因子Ⅸ缺乏或其凝血功能降低所致（FⅨ基因定位于Xq27，全长35kb，由8个外显子和7个内含子组成，成熟的FⅨ由415个氨基酸构成。）临床表现：大片段基因缺失→血浆中FⅨ抗原水平甚低或完全没有→严重的血友病B点突变：无义突变→重型血友病B错义突变→不同程度的血友病二、血浆蛋白病二、血浆蛋白病（三）血友病C（HemophiliaC）血友病C是血浆第Ⅺ凝血因子缺乏引起的凝血障碍疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传，基因定位于15q11。本病症状较血友病A和血友病B轻。二、血浆蛋白病（四）VonWillebrandDisease（血管性假血友病）遗传学机制：AD或AR发病机制：vWF因子缺乏所致。vWF基因定位于12p13。vWF由血管内皮细胞分泌，为Ⅷ凝血因子的载体，并可增强Ⅷ因子的稳定性。vWF缺乏会降低Ⅷ凝血因子的活性；同时由于血小板中也含有vWF，vWF缺乏也影响血小板的凝血功能。因此本病患者有明显的出血倾向，但症状较轻。二、血浆蛋白病三、结构蛋白缺陷病构成细胞的基本结构和骨架的蛋白遗传缺陷所致胶原蛋白病(inheriteddisordersofcollagen)肌营养不良症(musculardystrophy)等三、结构蛋白缺陷病（一）胶原蛋白病（InheritedDisordersofCollagen）胶原（Collagen）不溶性纤维形蛋白质人体含量最丰富的蛋白质三条α链缠绕而成的螺旋结构，富含甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸类型：10多种三、结构蛋白缺陷病三、结构蛋白缺陷病胶原基因定位：Proα1(Ⅰ)：17q21.3-q22Proα2(Ⅰ)：7q21-q22.1Proα1(Ⅱ)：12q14.3Proα1(Ⅲ)：2q21-q32.3Proα1(Ⅳ)、Proα2(Ⅳ)：13q34Proα2(Ⅴ)：2q31-q32.3Proα1(Ⅵ)、Proα2(Ⅵ)：21q22.3Proα3(Ⅵ)：2q37三、结构蛋白缺陷病1、成骨不全(OsteogenesisImperfecta)遗传学机制：常染色体显性遗传Ⅰ型胶原异常所致具有遗传异质性三、结构蛋白缺陷病成骨不全的遗传与临床特征类型临床特征遗传方式分子变化遗传缺陷Ⅰ型轻型：蓝巩膜、易骨折但无骨畸型ADI型胶原结构正常但量减少50突变致Proα1(Ⅰ)mRNA合成量下降Ⅱ型围生致死型：严重骨折畸型、黑巩膜,生后一周内死亡ADⅠ型胶原结构变异(特别是羟基端）编码甘氨酸的密码子突变(包括α1或α2基因)Ⅲ型进行性畸变：进行性骨畸变、畸形蓝巩膜、听觉丧失ADⅠ型胶原结构变异(特别是氨基端)同Ⅱ型Ⅳ型正常巩膜性畸变：轻度畸形、矮小、听觉丧失AD同Ⅲ型①同Ⅱ型②α2基因外显子跳跃突变三、结构蛋白缺陷病三、结构蛋白缺陷病三、结构蛋白缺陷病三、结构蛋白缺陷病三、结构蛋白缺陷病三、结构蛋白缺陷病三、结构蛋白缺陷病2、Ehlers-Danlos综合症遗传异质性，AD或AR病变类型及分子机制三、结构蛋白缺陷病Ⅰ型：编码Ⅴ型胶原纤维的α1链胶原基因COL5A1、COL5A2突变Ⅳ型：COL3A1基因突变Ⅵ型：赖氨酰羟化酶基因突变Ⅶa型：COL1A1缺陷Ⅶb型：COL1A2缺陷Ⅶc型：前胶原N-肽酶缺陷Ehlers-Danlos综合症三、结构蛋白缺陷病Ehlers-Danlos综合症三、结构蛋白缺陷病三、结构蛋白缺陷病Ehlers-Danlos综合症三、结构蛋白缺陷病三、结构蛋白缺陷病二、肌营养不良（MuscularDystrophy)Duchenne型肌营养不良症（DMD，XR）Becker型肌营养不良症（BMD）三、结构蛋白缺陷病DMD和BMD基因及其突变类型：DMD基因定位于Xp21.2，全长约2300kb，含70个外显子，编码400kd的多肽链（dystrophin）。5´端或中央区缺失突变→dystrophin无法合成（DMD）或合成量降低（BMD）。三、结构蛋白缺陷病发病机制三、结构蛋白缺陷病三、结构蛋白缺陷病正常对照BMDBMDDMD临床表现三、结构蛋白缺陷病1、进行性肌营养不良2、腓肠肌假性肥大3、下肢无力，行走呈鸭行步态4、仰卧位起立，呈现Gower征DMD儿童夏令营三、结构蛋白缺陷