117中国药典和欧洲药典中关于溶液的澄清度和颜色检查的异同比较

发布日期20060717栏目化药药物评价化药质量控制标题中国药典和欧洲药典中关于溶液的澄清度和颜色检查的异同比较作者张震部门正文内容审评四部审评八室张震关键词：中国药典，欧洲药典，溶液的澄清度和颜色，异同摘要：本文对中国药典2005年版和欧洲药典第5版中溶液的澄清度和颜色检查进行了异同比较，在以欧洲药典或某些进口标准为依据进行药品研发以及药品审评工作中时应注意其中的差别，不能简单套用。溶液的澄清度和颜色检查是控制原料药和注射剂质量的重要指标，能在一定程度上反映药物的纯度，中国药典（以下简称CP）和欧洲药典（以下简称EP）中皆纳入了该项检查。但不同药典中对溶液的澄清度和颜色检查的方法和限度仍有所差别，因而在以EP或某些进口标准为依据进行药品研发以及药品审评工作中时应注意其中的差别，并进行相应的修改，不能简单套用。下文对CP2005年版和EP第5版中溶液的澄清度和颜色检查的异同进行了比较。一、溶液的澄清度（CP2005二部附录IXB；EP5方法2.2.1）1、比较系统：CP和EP中皆采用1％硫酸肼溶液－10％乌洛托品溶液（1：1）的混合溶液作为浊度标准原液，皆采用目测法，二者没有区别。2、浊度级号设置：CP中设置了1～4号浊度标准液，对应于EP中的I～IV号浊度标准液，相同浊度级号（如：4号或IV号）的配制方法完全相同；不同之处在于CP还设置了0.5号浊度标准液，而EP中则未设置该浊度级号。3、“澄清”判定：CP中规定：“供试品溶液的澄清度与所用溶剂相同，或未超过0.5号浊度标准液”，则判为“澄清”；而EP中则规定“供试品溶液的澄清度与所用溶剂相同，或未超过I号浊度标准液”。CP中的“澄清”的较EP更为严格，要求我们在进口药的审评中对这点进行关注。二、溶液的颜色（CP2005二部附录IXA；EP5方法2.2.2）CP中溶液的颜色检查法分为第一法（比色法）、第二法（分光光度法）和第三法（色差计法），其中比色法为较常用的方法，而分光光度法和色差计法较少使用，这里不作重点讲述；而EP中颜色检查法仅有比色法。下面对两个药典中的比色法进行比较。1、比较系统：（1）色系：CP中采用“黄绿-黄-橙黄-橙红-棕红”五色系；而EP采用“棕-黄-红”三色系，具体分为棕色（B）、棕黄色（BY）、黄色（Y）、黄绿色（GY）和红色（R）。（2）基准溶液：CP中的基准溶液分为比色用重铬酸钾液（0.800mg/ml的K2Cr2O7溶液）、比色用硫酸铜液（62.4mg/ml的CuSO45H2O溶液）和比色用氧化钴液（59.5mg/ml的CoCl26H2O溶液）；而EP中所用的基准溶液分为黄色基准溶液（45mg/ml的FeCl36H2O溶液）、红色基准溶液（59.5mg/ml的CoCl26H2O溶液）和蓝色基准溶液（62.4mg/ml的CuSO45H2O溶液）。其中CP中的比色用硫酸铜液和比色用氧化钴液与EP中的蓝色基准溶液和红色基准溶液所用的显色物质和浓度相同；但比色用重铬酸钾液与黄色基准溶液所用的显色物质不同。2、色调色号设置：CP中使用以上三种比色用基准溶液来按比例配制得到各种色调的标准储备液，然后将各储备液与水按相同比例配制，得到各色调的1～10号色。而EP使用以上三种比色用基准溶液来按比例配制得到各种色调的标准溶液，然后与1％的盐酸按不同比例配制，得到各色调，其中棕色分9个色号（B1～B9），其他色调各分为7个色号（如Y1～Y7、GY1～GY7等）。从上面的比较可以看出，CP中的色号较之EP更为详细。另外，需要特别指出的是：CP中色号从1号到10号的颜色逐渐加深，色号越大，颜色越深，1号色最浅，10号色最深；而EP则正好相反，色号越大，颜色越浅，1号色最深，BY/Y/GY/R7号色和B9号色为最浅的色号。这点在申报单位研发中以及药品审评过程中需要特别关注。3、两国药典中颜色的相关性：由于上述色调色号设置的差别，因而两国药典中，相同色调色号有很大的差别，EP中的Y1号色当然不同于CP中Y1号色，也不能简单的将EP中的Y7等同于CP中的Y1，而应进行相应的对比研究。比如：某进口品种，原申报资料中规定：溶液的颜色，对于2mg/ml规格的产品应浅于EP中Y6或GY6；对于5mg/ml规格的产品应浅于EP中Y5或GY5。该品种进口时，中检所在复核时进行了相应的研究，在进口标准的复核说明中提供了相应的研究资料，其对比研究数据如下：EP和CP的标准比色液在430nm和435nm处的吸收度从上述的对比研究可以看出，按CP的色泽标准，颜色限度应定为：2mg/ml规格的产品应浅于CP的黄色3号或黄绿色4号色；5mg/ml规格的产品应浅于CP的黄色6号或黄绿色6号色（因EP的黄绿色5号色界于CP黄绿色6号和黄绿色7号色之间，选择6号色作为标准）。申报单位在以EP或某些进口标准为依据进行药品研发中应注意其中的不同，并进行相应的研究，改用相应的CP中的比色系统进行颜色的表述。审评人员在进行该类品种的审评中也应注意相应的变化。4、“无色”判定CP规定：“无色”系指供试品溶液的颜色与所用溶剂相同，“几乎无色”系指浅于用水稀释1倍的相应色调1号标准比色液。而EP中规定：供试品溶液与水或所用溶剂一致或浅于对照溶液B9的溶液，可判定为无色；二者有细微的差别，审评中应注意二者的异同。参考文献：1、中国药典2005年版二部，化学工业出版社。2、欧洲药典第5版。附：欧洲药典溶液的颜色检查中的标准比色液：1、基准溶液：黄色溶液：取六水合三氯化铁约46g，加稀盐酸溶液（25ml盐酸加入975ml水中）溶解并稀释，制成每1ml含FeCl36H2O为45mg的溶液，避光保存。红色溶液：取氯化钴约60g，加稀盐酸溶液（25ml盐酸加入975ml水中）溶解并稀释，制成每1ml含CoCl26H2O为59.5mg的溶液。蓝色溶液：取硫酸铜约63g，加稀盐酸溶液（25ml盐酸加入975ml水中）溶解并稀释，制成每1ml含CuSO45H2O为62.4mg的溶液。2、标准溶液：利用上述三种基准溶液，配制成5种标准溶液。表2.2.2-13、比色液：利用5种标准溶液，配制以下比色液。备注