1305.203-01ZS系列漩涡振荡筛清洗验证方案

验证方案编号：1305·203-01化学原料车间ZS-200型漩涡振荡筛清洁再验证方案起草人：日期：年月日审核人：日期：年月日批准人：日期：年月日广东省大日生物化学药业有限公司广东省大日生物化学药业有限公司1305·203-01页码：2/61验证范围本方案适用于化学原料车间ZS-200型漩涡振荡筛用于阿德福韦酯生产后的清洗验证。2验证小组成员及职责人员名单所属部门职责陆海宁生产工程部验证方案和报告起草，并组织实施胡小侠等生产工程部负责验证实施陈宗路等质量部验证过程监控韦佩珊等质量部验证过程样品检验，确保检验结论正确可靠。陈家鹏质量部负责验证方案及报告的审核邓莉萍质量副总负责验证方案及报告的批准3内容3.1概述ZS-200型漩涡振荡筛用于化学原料车间产成品的筛分，2005年12月，对其用于盐酸艾司洛尔和炎琥宁等产品后的清洁效果进行了验证，因公司新药阿德福韦酯的生产需用该设备，为保证生产中产品与产品、批与批之间不产生交叉污染，我们需对用于阿德福韦酯筛分后按清洁规程清洗的效果进行验证。执行的清洁程序：《ZS系列漩涡振荡筛清洁SOP》1304·017-023.2验证目的确认当设备按已制订的清洁规程进行清洗后，可将设备上残留物的量清除到规定的限度标准要求。3.3验证方法本验证方案以阿德福韦酯原料药为验证产品，生产结束后对设备按清洁规程清洁，在灭菌前先用肉眼观察不得有可见异物，然后根据不同部位用淋洗法和擦拭法取样，进行活性物质残留和微生物残留检测，以阿德福韦酯的无可见影响量及将要生产产品的最小批量、最大日用剂量，确定阿德福韦酯残留量可接受限度，将各取样点检验结果与可接受限度比较，若低于残留物可接受限度，则可证实清洁规程有效可行。3.4最难清洗部位和取样点确定漩涡振荡筛筛网为最难清洗部位，也是关键部位，同时考虑取样代表性，设3个取样广东省大日生物化学药业有限公司1305·203-01页码：3/6点：筛网、筛框和出料盘。3.5可接受标准的确定3.5.1肉眼观察限度——不得有可见异物3.5.2活性物质残留：按照要去除产品（A）的无可见影响量（NOEL）及将要生产产品（B）的最小批量、最大日用剂量计算清洁后设备上阿德福韦酯的最大允许残留量（MAR）。[1]最小批产量（B）MAR（mg）=NOEL60kg（A）×————————最大日用剂量（B）LADNOEL60kg（A）×————40NOEL60kg（A）——产品A（也即阿德福韦酯）对60kg体重的无可见影响量。LAD——产品A（也即阿德福韦酯）对60kg体重的最小有效剂量。40——安全因子。原料车间现有产品炎琥宁、盐酸艾司洛尔和乌拉地尔的生产过程均需使用漩涡振荡筛，其最大日用剂量分别为0.8g、26g和0.3g，在此选最大日用剂为26g的盐酸艾司洛尔作为计算MAR的将要生产的产品（B）,其最小批产量为1kg。阿德福韦酯的LAD为10mg。最小批产量（B）10mg1×1000×1000mgMAR（mg）=NOEL60kg（A）—————————=————×————————=9.6mg最大日用剂量（B）4026×1000设备内表面积：4088cm2，其中筛网面积以计算面积的6倍计，占总面积的66%。MAR（mg）9.6mg棉签取样限度=————————×棉签取样面积（cm2）=———×25=0.059mg=59μg设备内表面积（cm2）4088MAR×66%（mg）9.6×66%筛网洗液含量限度=—————————=—————=0.0106mg/ml=10.6μg/ml洗液用量（ml）6003.5.3微生物污染控制标准：每100ml淋洗水不得过5cfu。3.6取样和检测广东省大日生物化学药业有限公司1305·203-01页码：4/63.6.1肉眼观察限度取样和检测方法：清洁后直接用肉眼观察，不得有可见异物。3.6.2活性物质残留取样和检测方法：3.6.2.1擦拭法取样：设备清洁后，先进行微生物限度检查样品取样，然后根据产品溶解性，选择乙醇为取样溶剂，用镊子取脱脂棉球在溶剂中湿润，分别在筛框、接料盘擦拭25cm2，同一部位反复三次，保证取样完全，取样后的脱脂棉置试管中，检测时精密加5.9ml乙醇，超声处理5分钟，滤过，即为供试品溶液。同时将用乙醇湿润的未取样脱脂棉按样品处理方法同法处理，作为空白对照。3.6.2.2淋洗法取样：取一洁净不锈钢盆，用乙醇荡洗3次，取最后一次荡洗液作空白对照。将清洁后的筛网置于盆内，用600ml乙醇淋洗、浸泡5分钟后，取洗液送检。3.6.2.3检测方法：取阿德福韦酯对照品适量，用乙醇制成10μg/ml的溶液，作为对照液。在260nm处，测定棉球提取液和对照液的吸收值，棉球提取液的吸收值不得大于对照液的吸收值。3.6.2.4注意事项：设备取样后，必须再用纯化水将设备冲洗3次，以去除乙醇残留，然后按规定进行灭菌。3.6.3微生物控制取样和检测方法：3.6.3.1设备清洁后，将各部件组装好，用200ml无菌生理盐水淋洗，按微生物限度检查法（薄膜过滤）检查。3.7验证次数：连续三次4验证记录空白样张：见表一、二、三。5参考资料：[1]《药品生产验证指南》(2003)，589。广东省大日生物化学药业有限公司1305·203-01页码：5/6表一ZS-200漩涡振荡筛清洁验证记录（外观检查）验证产品：阿德福韦酯批号合格标准检测部位及结果检测时间肉眼观察，无可见异物结论检测人：复核人：表二ZS-200漩涡振荡筛清洁验证记录（微生物残留）批号样品编号合格标准检验结果检测时间≤5cfu/100ml结论检测人：复核人：广东省大日生物化学药业有限公司1305·203-01页码：6/6表三ZS-200漩涡振荡筛清洁验证记录（活性物质残留）批号取样部位样品编号合格标准检验结果检测时间应无阿德福韦酯检出每ml萃取液不得过10μg每ml洗液不得过10.6μg应无阿德福韦酯检出每ml萃取液不得过10μg每ml洗液不得过10.6μg应无阿德福韦酯检出每ml萃取液不得过10μg每ml洗液不得过10.6μg总结检测人：复核人：