肿瘤相关化肝损伤

肿瘤治疗相关肝损害恶性肿瘤的主要治疗方法手术放疗分子靶向治疗恶性肿瘤化疗其它肿瘤治疗常见的不良反应不良反应指甲变形肝肾损伤黏膜炎胃肠道反应骨髓抑制皮疹色素沉着脱发听力衰退心肺毒性神经毒性出血性膀胱炎其他肝功能不全出现在肿瘤治疗的每个环节手术放疗其它肝功能不全药物肿瘤治疗相关性肝损害影响肿瘤治疗及预后主要内容1.肿瘤治疗相关药物性肝损害2.肿瘤治疗放射性肝病3.肿瘤患者HBV再激活1.肿瘤治疗相关药物性肝损害药物性肝损害的定义药物性肝损害——药物或/及其代谢产物引起的肝损害（drug-inducedliverinjury，DILI）许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显示，美国药物性肝损害占急性肝损害的50%，是导致肝衰竭死亡的主要原因化疗前无基础疾病，化疗后出现临床症状或血生化指标异常，停药后肝损害改善，再次用药后肝损害出现更加迅速和严重。①肝损害大多出现在用药1～4周内，但也有在用药数月后出现肝病表现，少数药物的潜伏期更长②初发症状可能有发热、皮疹和瘙痒等过敏现象③周围血液中嗜酸粒细胞6％④有肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象⑤淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性⑥肝炎标志物阴性⑦偶尔再次给药后又发生肝损害凡具备上述①加上②～⑦条中任意两项即可考虑诊断为抗肿瘤药物引起的肝损害。当然需要排除肿瘤的进展(肝脏多发转移)、并存的肝脏基础病和其他药物引起的肝损害等。药物性肝损害诊断（化疗药物相关性）药物引起肝损害的可能机制—药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用—机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝损害）或代谢异常（代谢特异质肝损害）药物性肝损害的病理—肝细胞变性、坏死—肝内胆汁淤积—纤维化—肝血管病变药物性肝损害机制与病理肝脂肪变性肝窦阻塞综合征1687起药物性肝病的药品分类抗生素371(21.99%)解热镇痛剂200(11.86%)消化病药物124(7.35%)化疗药122(7.23%)心血管用药109(6.46%)精神科用药101(5.99%)一般市售药97(5.75%)中药80(4.74%)激素制剂78(4.62%)抗过敏剂63(3.73%)抗凝药61(3.62%)抗癌剂48(2.85%)神经科用药30(1.78%)维生素制剂13(0.77%)抗真菌剂13(0.77%)保健药12(0.71%)痛风用药12(0.71%)降血脂药11(0.65%)非治疗药9(0.53%)呼吸病用药6(0.36%)免疫抑制剂6(0.36%)泌尿生殖系用药4(0.24%)骨代谢改善药2(0.12%)其它68(4.03%)化疗药物肝损害的相关因素影响药物代谢药物毒性增加药物相互作用基础肝病年龄性别基因多态性肝脏代谢功能除环磷酰胺及异环磷酰胺外，其他烷化剂肝毒副作用罕见，有肝脏基础病时一般也无需减量。化疗药物---烷化剂环磷酰胺标准剂量•肝毒性少见，个别病例报道有显著的肝坏死•CTX肝损害的可能机制：是特质性反应，而非对肝细胞的直接损害联合用药CTX之前应用硫唑嘌呤，肝损害发生率增加大剂量联合治疗方案中(预处理)VOD(肝静脉阻塞综合征)发生率20~40%KingJH，Theoncologist,2001,6:162-176抗代谢类药物主要在肝脏代谢，肝损害表现复杂多样，肝功能异常时通常需减量。化疗药物---抗代谢药物甲氨喋呤--急性肝毒性•可逆性转氨酶升高，发生率14%•随着化疗的周期越多，转氨酶升高的程度越高，但停药1月多能恢复•大剂量化疗：–转氨酶升高可达40倍–可伴高胆红素血症–表现为急性肝炎提示急性坏死性肝损害甲氨喋呤—慢性肝毒性MTX长期应用肝纤维化肝硬化MTX致肝硬化的病理表现：从门脉周围象鸡爪样伸向肝实质影响MTX经肾脏排泄、导致其毒性增加的药物•氨基甙类、青霉素、头孢类、磺胺类抗生素•环孢素•水杨酸类药物•乙醇阿糖胞苷大部分阿糖胞苷经肝代谢，严重肝功能不良时为避免治疗相关中枢神经系统毒性，需减量。37％一85％的白血病患者使用阿糖胞苷时出现肝功能损害，但往往多因素混杂(如同时存在溶血、脓肿等)。较少引起胆汁淤积。化疗药物---其他抗代谢药物氟尿嘧啶：氟尿嘧啶主要在肝脏经DPD酶代谢，因此肝功能衰竭时(血清BIL5mg／dL)应避免静脉使用；肝损害罕有报道，肝功能异常多出现在与其他药物合用时(如奥沙利铂等)。脱氧氟脲苷：多用于肝动脉灌注化疗，与静脉氟尿嘧啶相比，肝毒副作用增加。可引起肝细胞损伤和胆系狭窄。肝毒副作用是时间和剂量依赖的，大多停药后可减轻，若出现继发性硬化性胆管炎，病情不可逆。化疗药物---其他抗代谢药物蒽环类抗生素：代表药物为阿霉素，在肝脏代谢，80％经胆汁排泄。胆汁淤积会延迟阿霉素及其代谢产物的清除，使毒副作用增加(如骨髓抑制、口炎)。肝硬化或单纯转氨酶升高不影响药物代谢，不增加肝脏毒副作用。博来霉素：50％经尿排泄，其余在多种组织内灭活。较少引起肝功能异常。丝裂霉素：主要在肝脏代谢，虽然肝毒副作用少见，但有大剂量丝裂霉素引起VOD和转氨酶升高的报道。化疗药物---抗肿瘤抗生素•伊立替康–25％－50％的患者可出现脂肪变性或脂肪肝–如在肝切除之前使用，会增加脂肪肝的发病率•奥沙利铂–60％－80％的患者可出现血管变化；肝窦阻塞或扩张综合症常见引起肝损害的化疗药物Chemo-blueLiver(化疗药物奥沙利铂引起的大体上可见的蓝色肝脏)CourtesyofProfessorGillesMentha,UniversityofGeneva奥沙利铂相关的肝窦阻塞综合症伊立替康相关的肝脂肪变性及脂肪肝VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.脂肪肝增加了术后的肝衰竭及90天内的死亡率分子靶向药物的肝毒性小分子酪氨酸激酶抑制剂•吉非替尼•厄洛替尼•伊马替尼•拉帕替尼•索拉非尼•舒尼替尼CYP3A4抑制剂（部分抗真菌药、抗病毒药物）可使此类药物血药浓度升高，增加肝毒性分子靶向药物的肝毒性——Imatinib•大多为轻度异常–ALT/AST升高发生率1-5%•严重肝毒性（临床试验数据）–3-4度转氨酶升高发生率1-5.1%–3-4度胆红素升高发生率0.4-3.5%•已经有数例因严重肝损害死亡的病例报告RidruejoF,etal.WorldJGastroenterol2007,13(48):6608-6611IkutaK,etal.IJH,2005,82:343-346Imatinib-肝损害的病理表现OhyashikiK,etal.Leukemia,2002,16,2160–2161.化疗药物相关性肝损害—临床表现(1)一般表现为血清转氨酶和胆红素的暂时升高重者可有明显临床症状，如乏力、食欲低下、黄疸等表现，还可有血清直接和间接胆红素增高，表现为肝细胞性黄疸或同时伴有肝内梗阻性黄疸严重者可表现为中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝细胞坏死，肝纤维化或肝脂肪变性化疗药物相关性肝损害—临床表现(2)VOD(肝静脉阻塞综合征)•化疗药物导致肝窦内皮细胞受损肝内小静脉阻塞，静脉回流障碍继之有血栓形成和缺血并引起肝细胞坏死•高剂量化疗时可能出现此并发症•典型的临床表现为肝酶和胆红质的显著升高、腹水、伴有疼痛的肝肿大及肝性脑病•JohnsHopkins肿瘤中心报告因化疗而进行骨髓移植者235例，22%肝静脉闭塞疾病，其中47%致死，占这组患者死亡原因的第3位化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE)不良反应1级2级3级4级胆红素＞N~1.5N＞1.5~3.0N＞3.0~10.0N＞10.0NALT/AST＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NGGT＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NAKP＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NN:正常值上限化疗相关性肝损害的预防—化疗前化疗前•了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估、肝脏基础病的治疗肝功能达到以下标准才可考虑化疗•血清胆红素≤1.5×正常值上限（N）•无肝转移：AKP、AST和ALT≤2.5×N•有肝转移：AKP、AST和/或ALT≤5×N化疗相关性肝损害的预防—化疗期及以后化疗期间•密切监测肝功能•注意合并用药对肝脏的影响•合并肝炎者，监测病毒载量，必要时NAs治疗•对有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物•出现肝损害应给予积极保肝治疗化疗后随访监测化疗相关肝损害后的化疗策略出现≥2级的肝毒性时暂停化疗，直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药剂量至原剂量的75%如第二次出现≥2级的肝毒性，则暂停用药，直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药剂量至原剂量的50%•如第三次出现≥2级的肝毒性，则考虑停用此化疗药化疗相关肝损害后的治疗策略•首先是停药或减量，其次是使用保肝药物。分类作用机制抗炎类•抗炎：抗抑制炎症因子、免疫性因子；免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、诱生γ-干扰素，增强NK细胞活性；可抗过敏、抑制钙离子内流•代表药物甘草酸二铵、异甘草酸镁、复方甘草酸苷等修复肝细胞膜类•与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生•代表药物多烯磷脂酰胆碱解毒类•参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减轻组织损伤，促进修复•代表药物为GSH（还原型谷胱甘肽）、硫普罗宁、N-乙酰半胱氨酸抗氧化类•抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力•代表药物为双环醇、水飞蓟素类利胆类•促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用•代表药物为熊去氧胆酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸抗炎保肝药物应用方法及注意事项对于抗炎保肝药应按照循证医学的原则选用，以提高疗效。如甘草酸及其衍生物具有肾上腺皮质激素样作用，可轻度抑制免疫，抗炎保肝，在机体炎症，免疫反应较重时可考虑优先使用。不宜同时应用过多特别是同类抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用。大多数药物以口服给入，但部分药物仅有针剂，部分药物则兼而有之，其中部分药物如甘草酸药类两种途径作用有一定差异，故肝衰竭时多以静脉给药为主，对肝炎突发患者常见静脉滴注后改用口服的序贯疗法。用药期间应定期观察患者的症状、体征和肝功能变化，必要时及时调整用药方案。部分药物有一定不良反应，如硫普罗宁可致发热、皮疹等，用于肝衰竭时尤应谨慎并注意鉴别，以免误判误诊。肿瘤化疗相关肝损害—小结（1）抗肿瘤药物大多经肝代谢,肝脏毒性较为常见临床表现多样,轻者肝功能异常，重者中毒性肝炎或暴发性肝衰竭抗肿瘤药引起的肝损害的预后差别较大,肝脏毒性大多可逆,有些即使停药仍可造成纤维化或肝硬化存在肝脏基础病的肿瘤患者,化疗可能使肝病加重,同时也增加化疗药物肝损害的风险。常见的肝脏基础病是乙肝病毒和丙肝病毒慢性感染肿瘤化疗相关肝损害—小结（2）化疗可以激活乙肝病毒复制,因此建议乙肝患者预防性使用抗病毒药物,以降低病毒的激活对于严重肝病的患者,有些化疗药物要慎用或减量应用出现肝损害时化疗药需要考虑停药、减量或换药2.肿瘤治疗放射性肝病放射性肝病定义radiation-inducedliverdisease，RILD：是由于肝脏受到大剂量的射线照射而引起的损伤。①患者接受过肝脏较高剂量放疗；②在放疗结束后发生；③临床表现：首先B超或CT等检查均未发现肿瘤进展。典型RILD患者短期内迅速出现大量腹水和肝脏肿大，伴AKP升高到正常值2倍以上，或ALT上升至正常值5倍以上；非典型RILD仅有肝脏功能损伤，AKP升高到正常值2倍以上，或ALT上升至正常值5倍以上，无肝肿大和腹水。放射性肝病病理改变病理学改变表现为肝静脉闭塞病，特征为肝小叶中央区淤血。镜下可见损伤区的肝窦内淤血伴中心区域坏死。疾病进程可分为4个阶段：①急性放射性肝炎期：多发生于受照后1个月内，肝内小静脉及肝窦扩张、充血及出血，电镜下可见肝窦血浆蛋白渗出，间隙水肿。②肝纤维化前期：受照后1-3个月，可见汇