翁心华系统性真菌感染的治疗进展

侵袭性真菌感染的诊治策略复旦大学附属华山医院感染科翁心华侵袭性真菌感染（IFI）系统真菌感染（SFI）系统真菌感染指穿透人体浅表组织侵犯正常情况下保持无菌状态的人体深部组织的真菌感染(Systemicmycosesaredefinedasinfectionthatinvadebeyondthesuperficialsurfacesintotissuesthatarenormallysterile.)ClinicalMicrobiologyReview,1997,Vol10,p477侵袭性真菌感染（IFI）系统性真菌感染（SFI）区别于浅表性真菌感染如：表皮、甲板、毛发、黏膜特点为深部真菌病内脏感染：肺、肝、脾、脑、肾、组织全身播散：真菌败血症症状多严重、死亡率高达50～90%宿主因素临床标准微生物标准InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupMycosesStudyGroupIFI定义的三个因素环境IFI致病因素和人体免疫力的平衡致病真菌宿主因素系统真菌感染的发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用ClinicalMicrobiologyReview,1997,Vol10,p477真菌流行病学真菌感染：一种日益严重的疾病近年来真菌感染病例显著增长高危患者•肿瘤放化疗•大量广谱抗生素应用•长期重度中性粒细胞减少•长期皮质激素的应用•干细胞移植•实体脏器移植•移植后免疫抑制剂的应用•艾滋病等免疫缺陷患者•长期保留插管、全胃肠外营养、输血、外科手术二、诊断技术提高三、高危环境19801997排名感染类型死亡例数感染类型死亡例数1呼吸器官的感染56966呼吸器官的感染871812败血症9438败血症223963肾/UTI8006免疫缺陷性疾病/艾滋病165244心脏2486肾/UTI134135肺结核2333心脏55776细菌性脑膜炎1402肝胆管疾病45967胃肠道疾病1377真菌病23708肝胆管疾病1277肺结核12599围产期疾病1035胃肠道疾病105310真菌病828围产期疾病820感染性疾病死亡人数美国1980和1997McNeiletal.,CID2001美国全境共49家医院（不同地域）进行了3年多的观测研究，血行感染常见病原菌以及相关的死亡率如下：231.4173绿色链球菌10261.4177沙雷菌属9334.4542假单胞菌属8284.5557肠杆菌属7275.4662克雷白杆菌属6245.7700大肠杆菌5407.6934念珠菌属43211.11,354肠球菌32515.71,928金黄色葡萄球菌22131.93,908凝固酶（-）的葡萄球菌1粗算死亡率(%)%分离的数量病原菌排序Edmondetal.Clin.Infect.Dis.(1999).29:239-244念珠菌感染常见的院内病原体（7.5％)全部临床分离菌中排第5位血液感染第4位第4位常见的ICU分离菌占全部院内感染真菌的80%死亡率55-70%ThomasF.Patterson,德克萨斯州大学医疗中心2005使ICU病人死亡危险增加2.9倍。直接死于念珠菌血症22-38%。可以得到治疗的只有15-40%。许多病人在死亡前没有接受任何抗真菌治疗。念珠菌血症的病死率AntimicrobialAgents15.2000.83-90.曲霉感染：日益严重的问题真菌感染的发病率显著升高－免疫抑制患者的发病率显著升高－侵袭方式增多曲霉是仅次于念珠菌的常见病原性真菌－生前诊断困难、初期症状不明显－出现症状已是病程后期，血培养阳性率低，治疗效果差AndnoleVT.JAntimicrobChemother1999:44:151-1621941例50个研究中心侵袭性曲霉菌死亡率OverallBMT相关的血液病肺CNS/Dissem0102030405060708090Overall血液病CNS/DissemLinetal.ClinInfecDis.2001近年深部真菌变迁的特点念珠菌血症—白色念珠菌为主呈下降趋势非白念：近平滑念珠菌，光滑念珠菌和热带念珠菌，克柔念珠菌上升，占总数41%。隐球菌、曲菌的比例上升，死亡率增加.不同科室的病人发生感染的真菌不同,在同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染.产生对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株,并有增加的趋势。系统性真菌病诊治难点(1)1.临床和X现表现大多缺少特征性，更无诊断特异性。继发性真菌病往往被其严重基础疾病或治疗药物(免疫抑制剂、激素)等所掩盖与混淆。2.继发性真菌病常呈双重感染或复合菌感染，常规实验性检查很难揭示所有致病微生物，易导致处理上的偏颇。系统性真菌病诊治难点(2)3.条件致病性真菌常为体内常居菌，通常咳痰标本甚至经纤支镜吸引标本分离到此类真菌很难确定其病原性。系统性真菌病诊治难点(3)4.治疗更具难度可选择药物少，不良反应相对多严重基础疾病，相当多病人为终末期感染在继发性真菌病很难肯定原来细菌性感染是否控制和能否停用抗生素；基础疾病常常不能停用激素或免疫抑制剂，甚至减量也很困难。最终难免“混战”一场，难逃厄运。不少真菌病合理抗真菌治疗疗程尚难确定侵袭性真菌感染诊断标准宿主因素临床标准微生物标准拟似IFI临床诊断IFI确诊IFI深部组织感染真菌血症霉菌感染酵母菌感染霉菌感染酵母菌感染Reference：《中华内科杂志》2005年第44卷第7期治疗患病可能性0363738394041体温(C)培养+组织+-7071421283542495663-140.1110中性粒细胞减少症的患病时间粒细胞经验用药可能患病预防用药未患病确诊治疗已患病拟诊治疗高度可疑治疗策略CourtesyofBenDePauw,MD,EORTC.预防治疗（Prophylaxis）预防治疗的目的是将那些难以诊断、治疗代价高昂、治疗疗效很差的深部真菌感染的数量减少到最低程度。TransplantInfectiousDisease2000:2:72-79真菌感染预防治疗的手段降低对真菌的暴露程度(保护环境，避免建筑施工!)提高宿主自身抵抗力(G-CSF)预防性使用抗真菌药：氟康唑、伊曲康唑预防治疗适宜人群接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者；肿瘤大剂量放化疗长期大量激素治疗患者器官移植患者经验治疗IFI的临床表现无特殊性，病原体的检出需要一定的时间，难以早期确诊，而延误治疗常导致患者死亡。为此，经验性抗真菌治疗尤其显得重要。存在免疫缺陷、长期应用激素治疗的患者，出现不明原因发热，广谱抗生素治疗无效，或者起初有效但3~7d后再现发热，在积极寻找病因的同时，可经验性应用抗真菌治疗。Reference：《中华内科杂志》2005年第44卷第7期抗真菌药物作用机理、药物选择核酸的作用代谢抑制物细胞膜作用:两性霉素B细胞壁的合成:棘球白素麦角固醇的合成:唑类核分裂蛋白质合成核酸的合成核酸的作用代谢抑制物抗深部真菌药(1)类别通用名给药途径批准年份商品名多烯类两性霉素B静脉，口服1958Fungizone多烯类两性霉素B含脂复合体静脉1995Abelcet多烯类两性霉素B硫酸胆甾醇酯静脉1996Amphotec多烯类两性霉素B脂质体静脉1997AmBisome抗深部真菌药(2)类别通用名给药途径批准年份商品名嘧啶类氟胞嘧啶口服，静脉1972吡咯类-咪唑类咪康唑酮康唑口服1981Nizoral三唑类氟康唑伊曲康唑口服，静脉口服，静脉19901998DiflucaSporanox伏立康唑口服，静脉2001棘白菌素类卡泊芬净静脉2000Cancidas多烯类－两性霉素B优点抗真菌谱广，疗效确切耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药缺点蛋白结合率高90%血药浓度相对较低，不进脑脊液毒性大，不良反应多(即刻反应、肝肾毒性、血液、低钾、心脏等）给药需从小剂量递增对某些真菌疗效差或无作用(曲菌、毛霉菌、皮炎芽生菌等）静脉滴注时间长氟胞嘧啶优点对隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌等作用好，对着色真菌、少数曲菌有一定作用与两性霉素B联合有协同作用口服吸收迅速完全，有口服及静脉制剂蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时可达血浓度的50－90％缺点抗真菌谱狭窄不良反应较多(肝、血液、神经)单用本品极易引起耐药吡咯类药物主要抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑三种三唑类抗真菌药的体外抗菌活性（mg/L)FLUItra伏立康唑黄曲霉Aflavus5120.1250.5烟曲霉Aspergillusfumigatus5120.50.5构巢曲霉Anidulans2560.1250.125黑曲霉Aniger2560.50.5土曲霉Aterreus640.1250.5马内菲青霉Penicilliummarneffei1-80.03-20.03-2组织孢浆菌Histoplasmacapsulatum0.125-640.03-80.03-1皮炎芽生菌Blastomycesdermatitidis1-640.03-10.03-1粗球孢子菌Coccidiodesimmitis160.50.25申克孢子丝菌Sporothrixschenckii32-1280.25-40.5-6白吉利毛孢子菌Trichosporonbeigelii0.5-1280.125-20.03-1茄病镰刀霉Fusariumsolani6488-16糠秕马拉色菌Malasseziafurfur0.03-0.030.03-0.125巴西副球孢子菌Paracoccibrasiliensis.125-640.03-10.03-2波氏假阿利叶肿霉Pseudallescheriaboydii4-641-40.06-1ClinicalMicrobInfec10suppl12004真菌感染治疗药物的选择真菌初始治疗维持治疗(AIDS或其他免疫缺陷者)念珠菌属两性霉素B、伊曲康唑氟康唑(新批准伏立康唑，伊曲康唑混悬液）曲菌病两性霉素B、伊曲康唑伊曲康唑(新批准伏立康唑，caspofungin)毛霉菌病两性B含脂类制剂镰刀菌病两性霉素B伏立康唑隐球菌病两性B＋5氟胞嘧啶氟康唑、伊曲康唑组织胞浆菌病，中、重度AmBisome、伊曲康唑伊曲康唑球孢子菌病脑膜炎两性霉素B两性B＋氟康唑伊曲康唑或氟康唑－芽生菌病两性霉素B伊曲康唑副球孢子菌病两性霉素B伊曲康唑孢子丝菌病两性霉素B伊曲康唑马尼菲青霉病两性霉素B伊曲康唑曲霉菌病、念珠菌病、隐球菌病、组织胞浆菌病用法：第1－2天200mgBid第3－14天200mgqd继以伊曲康唑口服液序惯治疗伊曲康唑注射液适应症:治疗HIV阳性或免疫系统损害患者的口腔和/或食道念珠菌病。对血液系统肿瘤、骨髓移植患者和预期发生中性粒细胞减少症（亦即500个细胞/μl）的患者，可预防深部真菌感染的发生。对于伴有发热的中性粒细胞减少症患者，疑为系统性真菌病时，可作为伊曲康唑注射液经验治疗的序贯疗法。斯皮仁诺口服液伊曲康唑在体内的分布伊曲康唑为高度亲脂性化合物，组织内分布较广泛，表观分布容积为11L/kg，并在真菌感染的组织内积累；伊曲康唑在实体器官如肺、胃、肝、脾、肾、皮肤组织中的的浓度比血液中浓度高很多，该特点适合于治疗系统性真菌感染；200mg伊曲康唑一次剂量后各种内脏组织与血浆浓度的峰值比10.42.41.63.64.61722024681012141618SkinLungKidneyLiverBoneFatSpleenMuscleJournalofClinicalPharmacyandTherapeutics.2001;26:159-169临床治疗的药物推荐根据临床推断的致病菌种，可选择一线治疗药物伊曲康唑、两性霉素B、氟康唑二线治疗可考虑伏立康唑、卡泊芬净必要时联合药物治疗Reference：《中华内科杂志》2005年第44卷第7期