PPI 使用若干问题和处置 - 副本

PPI使用若干问题和处置主要内容孕妇特殊人群PPI使用问题PPI联合用药和药物代谢药效问题PPI长期使用安全性问题文献观点和处置建议PPI应用与妊娠安全性问题1怀孕期间接受PPI治疗的孕妇百分比Gastroenterology2011;141(1):389-91.NEngJMed2010;363(22):2114-23.N=840968GERD和烧心症状发生率第三月52%第二阶段三月40%后三月8%GastrointestEndoscClinNAm1994;4:699-712.新生儿缺陷与怀孕期间PPI使用NEnglJMed.2010;363(22):2114-23.Gastroenterology.2011;141(1):389-91.1996-2008年期间共调查新生儿840968人5082新生儿母亲在妊娠３月内服用PPI观察至一年内新生儿及婴儿情况结论：未发现母亲在妊娠３月内服用PPI对胎儿有显著不良影响怀孕期间服用PPI对先天性疾病的影响DigDisSci2011Oct30.怀孕期间服用PPI对孕妇心血管疾病的影响DigDisSci.2011Oct30.PPI联合用药、药物代谢与疗效影响问题2PPIs联合促动力药的获益改善治疗效果：增加PPIs的峰浓度和生物利用度减少PPIs的不良反应特点：症状越重，联用的必要性越大年长患者疗效较差促动力药,没有诊断评估前不应用于GERD治疗（Conditionalrecommendation)11.57OR值11.47T1/2(到达最大血药浓度半数时间)Re/Re+MoRe/Re+MoAUC(血药浓度曲线下面积)Digestion2008;78:67-71AlimentPharmacolTher.2011;33(3):323-32.JGastroenterolHepatol.2008;23(5):746-51AmJGastroenterol2013;108:308-328PPI与氯吡格雷联用继续同行？分道扬镳？BhattDLetal.Clopidogrelwithorwithoutomeprazoleincoronaryarterydisease.NEnglJMed.2010;363(20):1909-17TxA2ADPP2Y12TPFibrinogenFibrin+Platelet-FibrinClotFormationShear,PCIPlaqueRupture血小板和血栓形成过程示意图ThrombinTissueFactorInitialActivationCollagenvWFActivationGranuleSecretionAmplificationAmplificationAmplificationCOX-1AdaptedfromGurbelPAetal.JAmCollCardiol.2007;50:1822-34.PlateletAggregationGPIIb/IIIaActivationPAR-1抗血小板受体药物靶点DesaiNR,BhattDL.JACCCardiovascInterv.2010;3:571-583.双抗治疗阿司匹林作用机理MembranePhospholipidsArachadonicAcidProstaglandinH2COX-1ThromboxaneA2PlateletAggregationVasoconstrictionProstacyclinPlateletAggregationVasodilation(Endothelium)AspirinHusainSetal.Circulation.1998;97:716-720.VaneJR.NatNewBiol.1971:231:232-235;PatronoC.NEnglJMed.1994;330:1287-1294PLATELETACTIVATIONProstaglandinG/HSynthaseirreversibleacetylationofaserineresidue硫酸氢氯吡格雷应用及代谢产品描述•2011年5月11日前，美国有2340万患者在接受为期12个月的氯吡格雷治疗1•氯吡格雷是一种剂量依赖性血小板活性及血小板聚集抑制剂•选择性结合血小板ADP受体P2Y12•是一种前体药物，在肝脏经CYP-450代谢（主要为2C19）为活性代谢物适应证、剂量及用法2•剂量型：75mg药片及300mg药片•急性冠脉综合征•近期心梗、近期卒中、或已确诊的外周动脉疾病•还用于经皮冠状动脉介入术（PCI）及其他血管介入术后，以减少支架内血栓形成31.BasedonSDI’sSourceofBusinessandConcomitantdata2.Plavix®PackageInsert.Accessed2/2/12.:2051氯吡格雷：药效动力学特性活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活口服后2小时逐渐显效，连续用药5天达稳态(聚集率抑制50%)停药5天血小板聚集功能恢复PPI与氯吡格雷联用遭遇突变2009年3月4日，《JAMA》发表的一项研究提示：ACS患者在接受氯吡格雷的同时，服用PPI会增加因ACS再次入院的危险。JAMA2009,301(9):937FrelingerAL.JAmCollCardiol2011;57:E1098.体外研究药效学IPA=血小板聚集抑制;PRI=血小板反应性指数2010年发表于《新英格兰杂志》的一项研究提示应用氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗的患者，联用PPI后可降低上消化道出血的风险。未发现联用氯吡格雷和PPI后出现严重的心血管副作用。PPI与氯吡格雷联用峰回路转BhattDLetal.Clopidogrelwithorwithoutomeprazoleincoronaryarterydisease.NEnglJMed.2010;363(20):1909-17COGENTtrailCOGENT研究是目前唯一的国际多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照III期临床研究。研究终点•主要胃肠道终点：明显的/隐蔽的出血，有症状的胃/十二指肠溃疡（或糜烂），梗阻及穿孔。•主意的心血管终点：心血管原因的死亡，非致命的心梗，血管再生和卒中。3761例ACS/PCI患者氯吡格雷75mg/d氯吡格雷75mg/d+奥美拉唑20mg/dBhatt,DL.,etal.,ClopidogrelwithorwithoutOmeprazoleinCoronaryArteryDisease,NENGLJMED363;20Nov.11,2010临床终点奥美拉唑组的GI不良事件风险低于安慰剂组（HR=0.34,95%CI0.18–0.63,p0.001）胃肠道终点心血管终点•第180天时，奥美拉唑组和安慰剂组的主要心血管终点事件的发生率分别为4.9%h和5.7%。•两组在CV终点上没有统计学差异（HR=0.99,95%CI0.68-1.44,p=0.96）。Bhatt,DL.,etal.,ClopidogrelwithorwithoutOmeprazoleinCoronaryArteryDisease,NENGLJMED363;20Nov.11,20102011年发表的研究前瞻性研究（台湾）患者/方法：165例长期使用氯吡格雷治疗的患者，予以埃索美拉唑+氯吡格雷或仅予以氯吡格雷治疗主要指标：第1天和第28天的血小板聚集率（PPA）结果：2组间在第1天和第28天的PPA之间没有显著的差异****P=0.805**P=0.456埃索美拉唑不会影响氯吡格雷的血小板抑制作用HSUetal.GASTROENTEROLOGY2011;140:791–7982012年发表的研究综述：19个研究，涉及4693例患者，以血小板功能为主要结果0246810OmePanEso无影响显著影响45156EsoVSPan：3篇，对血小板活性的影响，2个药物之间没有差异注意：血小板的功能与临床结果之间的关系尚不明确ChunShingKwoketal.DrugSaf2012;35(2)PPI对急性冠脉综合征后接受双抗治疗患者的心血管影响队列研究入选患者：ACS9753例接受双抗和／或PPI治疗评估其心血管事件结果：是否服用PPI治疗与患者再次入院无关具体风险比：Pan1.05Ome0.96Lan0.82Rab0.60Eso0.31结论：未发现接受双抗治疗同时接受PPI治疗的患者存在氯吡格雷与PPI的显著相互作用PharmacoepidemiolDrugSaf2011Aug8氯吡格雷联合PPI对抗血小板疗效的影响综述高影响因子的21项研究，结论如下：多数研究显示：联用PPI与不联用PPI的结果无差异（14/21)；局限因素：PPI组治疗前MI和PCI病史者较多；PPI剂量过大（80mg/天）；抗血小板效应：早晨服用PPI优于晚间联用；只在快代谢个体中有影响；JClinGastroenterol.2012;46(2):93-114.代谢特点---耐信由CYP2C19清除较少代谢物砜5-羟基5-氧-烷基27%27%2C193A446%94%4%3A42C19R-异构体2%耐信细胞色素P450系统细胞色素P450系统Clint=14.6µL/min/mgClint=42.5µL/min/mgClint,指内在清除率我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比37%49%14%快代谢型中间代谢型慢代谢型CYP2C19多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一我国汉族人中约14％的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢，所以不会降低氯吡格雷标准给药剂量如何解决CV/GIB的平衡区分高风险和低风险（BothCVandGIB）高GIB风险：建议联用PPI•GI出血病史是抗血小板治疗时最大的出血高危因素。•其他高危因素：老年、同时使用华法林、类固醇或NSAID、hp感染JClinGastro2012;46(2):93-114.5.与单用抗血小板药物相比，加用PPI或H2RA可降低上消化道出血危险，而PPI的疗效优于H2RA。6.对于需要接受抗血小板治疗的患者，建议对曾有胃肠道出血史者预防性应用PPI，对于存在多种其他出血高危因素者，也可考虑应用PPI预防胃肠道出血。7.对于上消化道出血风险较低者，不建议常规预防性应用PPI或H2RA。ACCF/ACG/AHA专家共识更新要点2010.10MarkA.Hlatkyetal.Circulation.2010;122:2619-26339.药理学研究显示，同时应用氯吡格雷与PPI可降低前者的抗血小板疗效，其中以奥美拉唑对氯吡格雷影响最为显著。但尚不明确这种影响是否具有重要临床意义。10.关于同时应用氯吡格雷与PPI是否可增加心血管不良事件的发生率，现有研究未能得出一致性结论，仍需进行更多的研究来进一步论证。MarkA.Hlatkyetal.Circulation.2010;122:2619-2633ACCF/ACG/AHA专家共识更新要点2010.10MarkA.Hlatkyetal.Circulation.2010;122:2619-2633PPItherapydoesnotneedtobealteredinconcomitantclopidogrelusersastheredoesnotappeartobeanincreasedriskforadversecardiovascularevents.(强烈推荐)AmJGastroenterol2013;108:308-328AGAGERD指南问题3各类PPI使用安全性问题谢谢！