C15抗焦虑和镇静催眠药(1)

15章抗焦虑药和镇静催眠药AnxiolyticsandSedative-hypnotics杨斌18978882628QQ：81960722（水尘）概述镇静催眠药（sedative-hypnotics）能引起安静和近似生理性睡眠的药物对中枢神经系统具有剂量依赖性的抑制作用。同一药物在小剂量时可引起安静或嗜睡状态，称为镇静作用；较大剂量时引起类似生理性睡眠的催眠作用。概述抗焦虑药（Anxiolytics）是指能缓解焦虑症的药物。焦虑是指在缺乏相应的客观因素下出现的惶惶不安，坐立不定，精神紧张的不愉快情绪状态。有明显的躯体症征侯和精神状态，患者多有心率加快，呼吸改变，出汗，恐惧、紧张、忧虑、失眠等症状。睡眠生理学人一生中有三分之一的时间是在睡眠中度过，五天不睡眠人就会死去，睡眠是人的生理需要。睡眠作为生命所必须的过程，是机体复原、整合和巩固记忆的重要环节，是健康不可缺少的组成部分。据世界卫生组织调查，27%的人有睡眠问题。睡眠生理学正常生理性睡眠可分为三种时相：非快动眼睡眠期：NREMS（non-rapid-eyemovementsleep）快动眼睡眠期：REMS（rapid-eyemovementsleep）慢波睡眠期：SWS（slowwavesleep）为NREMS的3、4期非快动眼睡眠期：NREMS循环系统，呼吸系统和交感神经系统的活动水平降低，且相当稳定全身肌张力明显下降血压下降、心率和呼吸频率减慢，脑血流减慢，脑代谢降低，机体总能量消耗减少，而垂体的促激素分泌增多快动眼睡眠期：REMS全身肌紧张进一步下降交感神经和副交感神经功能失调：呼吸不均匀，心率和心输出量进一步减慢减少，血压下降、脑血流量增加，有助于儿童脑生长和成人脑修复与近期的学习能力、记忆和理解尤为密切慢波睡眠期：SWS生长激素的分泌达到高峰，而肾上腺类固醇分泌达到最低有助于躯体休息和能量储备，与机体的合成代谢有关有利于机体的发育和疲劳的消除巴比妥类显著缩短REMS和SWS，长期用药骤停可引起REMS反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦；NREMS第2期，缩短SWS，反跳较轻；甲丙氨酯（meprobamate）则抑制REMS。药物对睡眠时相的影响各不相同19世纪：水合氯醛，副醛，乌拉坦20世纪：1912年苯巴比妥1961年（利眠宁）21世纪绿色食品，中药镇静催眠药的发展史镇静催眠药的分类㈠：地西泮、氟西泮、氟胺西泮、氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑㈡巴比妥类：苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠㈢其他类：丁螺环酮、水合氯醛、甲丙氨酯第一节长效类：地西泮、氟西泮、氟胺西泮中效类：氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮短效类：三唑仑具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物，是目前临床最常用的抗焦虑药。NR1R2R3R7aR2＇ABCNR412345地西泮Diazepam安定，为BZs类的代表药物，也是目前临床上常用的镇静、催眠及抗焦虑药。药理作用与临床应用1抗焦虑作用焦虑症（Anxiety）小剂量机理：选择性抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递药理作用与临床应用2.镇静催眠作用明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。主要延长NREMS的第2期，明显缩短SWS期。机理：？药理作用与临床应用选择性高、安全范围大、无麻醉作用；呼吸抑制小，不易致呼吸停止；长期应用致耐受性和依赖性发生率低。催眠特点药理作用与临床应用3.抗惊厥、抗癫痫对破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥有效对癫痫大发作能迅速缓解症状，对癫痫持续状态疗效显著，为首选药物。机理：？药理作用与临床应用4.中枢性肌肉松弛有较强的肌肉松弛作用可用于脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内镜检查所致的肌肉痉挛，以及加强全麻药的肌松作用。机理：？药理作用与临床应用5.其他较大剂量可致暂时性记忆缺失。较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒，对慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加剧。较大剂量可降低血压、减慢心率。常用作心脏电击复律及各种内窥镜检查前用药。作用机制BZ类的中枢作用与药物作用于不同部位的GABAA受体密切相关。GABAA是一个大分子复合体，为配体-门控性氯通道。作用机制我国学者颜光美的贡献作用机制在Cl-通道周围含有5个结合位点：γ-氨基丁酸（GABA）、BZ类、巴比妥类（barbiturates）印防己毒素（picrotoxin）乙醇（ethanol）GABAA受体含有14个不同的亚单位作用机制GABA作用于GABAA受体，使细胞膜对Cl-通透性增加，Cl-大量进入细胞膜内引起膜超级化，使神经元兴奋性降低。BZ类与GABAA受体结合，可以诱导受体发生构象变化，促进GABA与GABAA受体结合，增加Cl-通道开放的频率而显示中枢抑制效应。作用机制Diazepam等药物与BZ类位点的结合可被GABA促进，而被GABA阻断药比库库林（bicuculine）阻断杏仁核和海马等边缘系统结构中的GABAA受体介导BZ类药物的抗焦虑作用，而镇静催眠作用与脑干核内的受体有关。作用机制BDZ+BDZ1-RBDZ+BDZ1-R复合物促GABA与GABAR结合Clˉ通道开放频率↑Clˉ通道内流↑细胞内超极化体内过程口服吸收良好易透过血脑屏障与胎盘屏障与血浆蛋白结合率高达95%在肝代谢，代谢产物有活性由尿排出氯氮卓去甲氯氮卓*地莫西泮*去甲地西泮*奥沙西泮*结合物三唑仑α-羟代谢物氟西泮羟乙基氟西泮去烷基氟西泮肾排泄图14-1苯二氮卓类的代谢Diazepam地西泮不良反应连续用药：嗜睡、头晕、乏力和记忆力下降大剂量：偶致共济失调长期用药：产生耐受性；甚至成瘾过量：致昏迷和呼吸抑制，解救用受体拮抗剂氟马西尼flumazenil。药物相互作用与其他中枢抑制药、乙醇合用时，中枢抑制作用增强，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。肝药酶诱导剂合用可显著加快其代谢，增加清除率，t1/2缩短；应用肝药酶抑制剂可抑制其在肝脏的代谢，导致清除率降低，t1/2延长。Chlordiazepoxide奥沙西泮Oxazepam硝西泮Nitrazepam艾司唑仑Estazolam氟西泮Flurazepam三唑仑Triazolam劳拉西泮Lorazepam阿普唑仑Alprazolam特点？氟马西尼flumazenilOFCH3NNNOOCH3能与BZ特异位点结合。能竞争性拮抗BZ受体激动剂和反向激动剂的中枢效应。主要用途1、BZ类过量的治疗，能有效地催醒患者和改善BZ类中毒所致的呼吸和循环抑制。2、BZ类过量的诊断，如对怀疑BZ类中毒的患者使用flumazenil累积剂量达5mg而不起反应者，则该患者的抑制状态并非由BZ类所引起。3、用于改善酒精性肝硬化患者的记忆缺失等症状。第二节巴比妥类构效关系巴比妥酸的巴比妥类衍生物ON12345NOCHOCHHH6短链羟基取代，显效慢维持时间长长链羟基取代，显效快维持时间短C2位的O被S取代，立即生效维持时间更短亚类药物显效时间作用维持时间主要用途（小时）（小时）长效苯巴比妥0.5~16~8抗惊厥巴比妥0.5~16~8镇静催眠中效戊巴比妥0.25~0.53~6抗惊厥异戊巴比妥0.25~0.53~6镇静催眠短效可可巴比妥0.252~3抗惊厥镇静催眠超短效硫喷妥iv立即0.25静脉麻醉巴比妥类作用与用途比较剂量小剂量中剂量大剂量中毒量中枢抑制作用部位抑制网状结构上行激活系统左、右大脑皮层中枢广泛抑制中枢广泛深度抑制、致延脑麻痹作用/应用镇静催眠、抗癫痫、抗惊厥、麻醉前给药基础麻醉麻痹巴比妥类药的作用、应用浅深药理作用和临床应用镇静催眠小剂量镇静，中等剂量催眠，缩短REM抗惊厥、抗癫痫苯巴比妥麻醉前给药及麻醉增强中枢抑制药作用作用机制1、增强GABA作用：（非麻醉剂量）延长Cl-通道开放时间2、拟GABA作用：（较高浓度）即在无GABA时也能直接增加Cl-内流。不良反应后遗效应（宿醉现象）耐受性依赖性（习惯性、成瘾性）急性中毒诱导肝药酶巴比妥类药物中毒的抢救对因治疗上吐（高锰酸钾洗胃）下泻（硫酸钠导泻）碱化尿液（碳酸氢钠/乳酸钠）强迫利尿（饮水/输液/利尿药）血液透析对症治疗维持呼吸及血循环的功能（如人工呼吸、吸氧、输液、升压药、保温等）。禁忌证支气管哮喘和颅脑损伤所致的呼吸抑制严重肝功能不全过敏和未控制的糖尿病药物相互作用Barbiturates药物是肝药酶诱导剂，提高药酶活性。加速自身代谢的同时，还可加速其他药物经肝代谢，Barbiturates与某些药物合用可加速某些药物的代谢速度，缩短其作用时间，减弱其作用强度，往往需加大剂量才能奏效。而当停用barbiturates药物以前，又必须适当减少某些药物的剂量，以防发生中毒反应。两类镇静催眠药的比较巴比妥类抗焦虑—＋镇静＋＋催眠＋＋抗惊厥＋＋中枢肌松作用—＋麻醉＋—安全度较小大第三节其他镇静催眠药丁螺环酮Buspirone水合氯醛Chloralhydrate甲丙氨酯Meprobamate展望