自身免疫性胰腺炎概述

自身免疫性胰腺炎概述湖南省马王堆医院侯俊良自身免疫性胰腺炎自身免疫性胰腺炎（autoimmunepancreatitis,AIP）是一种以自身免疫炎症过程为特征的慢性胰腺炎，其病因尚不明确，目前已知自身免疫因素是该疾病发生的基础自身免疫性胰腺炎根据病理学特征分为I型和II型自身免疫性胰腺炎在两种类型的自身免疫性胰腺炎中，都显著缺失胰腺导管内蛋白栓子、胰管结石、钙化和假性囊肿等其他类型慢性胰腺炎的通常特征自身免疫性胰腺炎I型AIP淋巴浆细胞硬化性胰腺炎往往出现血清IgG4水平升高，并且常合并IgG4相关性自身免疫性疾病（IgG4-relatedsystemicdisease,IgG4-RD），如原发性硬化性胆管炎、自身免疫性唾液腺炎自身免疫性胰腺炎II型AIP粒细胞上皮损害（granulocyticepitheliallesions,GEL）性胰腺炎患者无明显的血清IgG4水平升高，往往不并发IgG4相关性自身免疫性疾病自身免疫性胰腺炎发病机制临床表现诊断标准治疗发病机制免疫因素基因因素感染因素免疫因素血清免疫球蛋白G（IgG）4乳铁蛋白抗体(antilactoferrinantibody，ALF)碳酸酐酶II抗体（anti-carbonicanhydraseII,ACAII）碳酸酐酶IV抗体（anti-carbonicanhydraseIV,ACAIV）抗核抗体(antinuclearantibody,ANA)类风湿因子(rheumatoidfactor,RF)核周抗中性粒细胞胞浆抗体（perinuclearantineutrophilcytoplasmicantibody,p-ANCA）抗线粒体抗体（anti-mitochondrialantibody,AMA）抗平滑肌抗体（anti-smoothmuscleantibody,anti-SMA）抗甲状腺球蛋白（anti-thyroglobulinantibodies,ATG）抗纤溶酶原结合蛋白（plasminogen-bindingprotein,PBP）多肽抗体胰分泌性胰蛋白酶抑制剂（pancreaticsecretorytrypsininhibitor,PSTI）抗体抗淀粉酶α抗体（anti-amylase-alphaantibody）热休克蛋白10抗体（anti-HSP-10antibody）基因因素HLADRB1*0405-DQB1*0401转化生子因子-β（TGF-β）丝氨酸蛋白酶抑制剂-1（SPINK1）囊性纤维化跨膜电导调节基因（CFTR）细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）K-ras基因Fc受体样基因3（FCRL3）核转录因子κB（NF-κB）胰腺囊性纤维化基因PRSS1KCNA3感染因素-HP幽门螺旋杆菌可能通过诱导自身免疫和凋亡而引发自身免疫性胰腺炎幽门螺旋杆菌通过宿主结构的分子模拟其成分，而与一些自身免疫性疾病相关，包括原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性唾液腺炎或丙型肝炎病毒相关性肝病临床表现AIP的分型胰腺表现胰腺外表现影像学血清学AIP的分型I型II型流行性亚洲美国、欧洲欧洲美国亚洲发病年龄老年人较年轻性别男性多见男女无差别症状阻塞性黄疸75%阻塞性黄疸50%急性胰腺炎15%急性胰腺炎~33%腹痛少见可见类似于急性胰腺炎的腹痛IgG4相关血清IgG4水平升高与IgG4不相关组织染色IgG4阳性自身抗体阳性阴性胰腺影像学肿大（弥漫性/节段性/局灶性）/肿块肿大（弥漫性/节段性/局灶性）/肿块弥漫性肿胀40%局灶性病变~85%局灶性病变60%AIP的分型I型II型组织学类型淋巴浆细胞硬化性胰腺炎特发性导管中心性胰腺炎或粒细胞上皮损害其他器官受累多器官受累无与炎症性肠病相关性2%-6%16%非侵入性诊断通过诊断标准确诊率70%目前必须依靠组织学确诊激素治疗有反应有反应复发高比例罕见胰腺表现常见的症状为腹痛、黄疸和体重减轻I型和II型自身免疫性胰腺炎最常见的表现均为无痛性阻塞性黄疸可出现胰管结石胰腺外表现多器官受累是I型AIP的特异性表现胰腺外器官受累：胆管、腹膜后、淋巴结、肾脏、泪腺、唾液腺与其他自身免疫性疾病共存：类风湿关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎这种与IgG4及多个胰腺外器官受累相关联的系统性疾病，已被称为IgG4相关性疾病I型AIP已被公认为IgG4相关性疾病在胰腺的表现II型AIP不累及胰腺以外器官胰腺外表现CT、超声和磁共振成像显示胰腺弥漫性肿大--“腊肠样”表现一旦炎症和纤维化累及了胰腺周围脂肪组织，胰腺周围会出现胶囊样边缘部分患者可见到胰腺局限性肿大，与胰腺癌表现类似影像学ERCP显示AIP的主要特征为：①胰管长段狭窄大于总胰管长度1/3②狭窄上游胰管无扩张③胰管狭窄段侧枝出现④胰管多段狭窄影像学IgG4：I型AIP中约有80%出现血清IgG4水平升高自身抗体：乳铁蛋白抗体(antilactoferrinantibody，ALF)、碳酸酐酶II抗体（anti-carbonicanhydraseII,ACAII）、碳酸酐酶IV抗体（anti-carbonicanhydraseIV,ACAIV）、抗核抗体(antinuclearantibody,ANA)、类风湿因子(rheumatoidfactor,RF)、核周抗中性粒细胞胞浆抗体（perinuclearantineutrophilcytoplasmicantibody,p-ANCA）、抗线粒体抗体（anti-mitochondrialantibody,AMA）、抗平滑肌抗体（anti-smoothmuscleantibody,anti-SMA）、抗甲状腺球蛋白（anti-thyroglobulinantibodies,ATG）血清学诊断标准诊断措施诊断标准非侵入性诊断：强烈支持的胰腺实质影像学侵入性诊断：①病理学②ERCP：是诊断自身免疫性胰腺炎的有效方法，并有助于自身免疫性胰腺炎与慢性胰腺炎、胰腺癌的鉴别对于特定患者的试验性类固醇激素诊断诊断措施自身免疫性胰腺炎的诊断在临床上是一个挑战自身免疫性胰腺炎是一个近来才逐渐被认识的疾病，其发病率低，而最需要与其鉴别的胰腺癌，其发病更为常见尽管自身免疫性胰腺炎可以类似于所有已知的胰腺疾病，但在实践中，主要需要鉴别的是胰腺癌诊断标准日本胰腺协会协会标准（2002）韩国Kim标准（2006）美国Mayo医学中心HISORt标准（2006）意大利Verona标准亚洲共识诊断标（2008）国际共识诊断标准（2011）诊断标准I型AIP诊断标准1级2级P（Parenchymalimaging）胰腺实质影像胰腺弥漫性肿大伴增强延迟胰腺局部或局灶肿大伴增强延迟D（Ductalimaging）胰腺导管影像弥漫性（1/3主胰管长度）或多发主胰管狭窄，无上游胰管明显扩张胰腺局部或局灶主胰管扩张，无上游胰管明显扩张（内径5mm）S（Serology）血清学血清IgG4水平大于2倍正常上限血清IgG4水平高于正常，但小于2倍正常上限O（Otherorganinvolvement）胰腺外表现A或BA或BA.胰腺外器官组织学具备以下任何3项A.胰腺外器官组织学（包括胆道内镜穿刺活检）具备以下2项⑴大量淋巴浆细胞浸润伴纤维化，无粒细胞浸润⑴大量淋巴浆细胞浸润伴纤维化，无粒细胞浸润⑵席纹样纤维化⑵大量IgG4阳性细胞（10/HPF）⑶闭塞性静脉炎B.查体或影像学具备以下至少1项⑷大量IgG4阳性细胞（10/HPF）⑴对称性唾液腺或泪腺肿大B.典型的影像学具备以下至少1项⑵与自身免疫性胰腺炎相关的肾脏影像学描述⑴局部/多发高位胆管或合并远端胆管的狭窄⑵腹膜后纤维化H（Histologyofthepancreas）胰腺组织病理淋巴浆细胞硬化性胰腺炎表现（活检或手术）具备以下至少3条淋巴浆细胞硬化性胰腺炎表现具备以下任何2条⑴导管周围淋巴浆细胞浸润伴纤维化，无粒细胞浸润⑴导管周围淋巴浆细胞浸润伴纤维化，无粒细胞浸润⑵席纹样纤维化⑵席纹样纤维化⑶闭塞性静脉炎⑶闭塞性静脉炎⑷大量IgG4阳性细胞（10/HPF）⑷大量IgG4阳性细胞（10/HPF）Rt（Responsetosteroid）对类固醇激素反应性胰腺或胰腺外表现短期内（2周）消退或明显改善诊断条件确诊：H1+P或P1+S/O/H或P2+(D/S1/O1/H1≥2项)或S1/O1+Rt或D1+S2/O2/H2+Rt疑诊：S2/O2/H2+RtII型AIP诊断标准1级2级P（Parenchymalimaging）胰腺实质影像胰腺弥漫性肿大伴增强延迟胰腺局部或局灶肿大伴增强延迟D（Ductalimaging）胰腺导管影像弥漫性（1/3主胰管长度）或多发主胰管狭窄，无上游胰管明显扩张胰腺局部或局灶主胰管扩张，无上游胰管明显扩张（内径5mm）O（Otherorganinvolvement）胰腺外表现炎症性肠病H（Histologyofthepancreas）胰腺组织病理特发性导管中心性胰腺炎具备以下2条具备以下2条⑴导管壁粒细胞浸润伴或不伴腺泡粒细胞浸润⑴粒细胞及淋巴浆细胞浸润⑵少量或无IgG4阳性细胞浸润（0-10/HPF）⑵少量或无IgG4阳性细胞浸润（0-10/HPF）Rt（Responsetosteroid）对类固醇激素反应性胰腺或胰腺外表现短期内（2周）消退或明显改善诊断条件确诊：P+D+H1或P+D+H2+O+Rt疑诊：P+D+H2+Rt或P+D+O+Rt国际共识诊断标准（2011）国际共识诊断标准很明晰地把自身免疫性胰腺炎区分为2个亚型其诊断标准均包括5个方面：胰腺实质和胰管成像、血清学、其他器官受累、胰腺组织病理学和对类固醇激素治疗的反应该标准对于促进全球范围内对自身免疫性胰腺炎的统一认识有着重要意义。治疗治疗目标治疗方案疗效评价AIP的治疗目标是获得疾病的缓解缓解分为5个方面①症状②血清学③放射影像学④组织病理学⑤功能治疗目标急性期的类固醇激素治疗类固醇激素维持治疗和其他免疫抑制药物治疗自身免疫性胰腺炎其他治疗药物胆管狭窄的内镜治疗手术治疗治疗方案急性期的类固醇激素治疗目前通常的方案是强的松30-40mg/天，持续4周，然后每周减量5mg，总共治疗12周类固醇激素30-40mg/天持续使用1月已经成为自身免疫性胰腺炎诱导缓解治疗的标准方案每个医疗中心有着各自的类固醇激素减量方案，但是每周5mg的减量方案已经被普遍应用类固醇激素维持治疗长期小剂量强的松维持治疗（2.5-10mg/天）被推荐为防止自身免疫性胰腺炎复发的疗法然而，对于低剂量类固醇激素的维持治疗的价值，却很少有证据支持近70%的患者通过皮质类固醇激素治疗后并不会复发，因而，对于大部分患者，低剂量维持治疗并非必要其他免疫抑制药物治疗有报道采用非甾体类免疫调节药物维持治疗以防止类固醇激素停药后复发，使用的药物有硫唑嘌呤、霉酚酸酯等免疫抑制剂用于自身免疫性胰腺炎诱导缓解仅见于零星的病例报道目前为止，免疫抑制药物对于自身免疫性胰腺炎的作用还未被阐明免疫抑制药物可能对类固醇激素存在耐受或者在类固醇激素治疗过程中出现并发症（比如骨质疏松、库欣综合征）的患者有利自身免疫性胰腺炎其他治疗药物熊去氧胆酸：对于原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎有治疗效果，治疗机理是促进胆汁分泌和免疫调节活性熊去氧胆酸有可能成为类固醇激素疗法的替代疗法胆管狭窄的内镜治疗AIP并发阻塞性黄疸，可通过胆管支架治疗胰腺内的胆总管狭窄对于类固醇激素治疗的自身免疫性胰腺炎患者，胆管狭窄通常在2-3个月内得到缓解，然后胆道支架可以移除临床上通常采用塑料支架手术治疗外科手术切除的疗效目前无统一认识手术治疗只用于那些怀疑恶性病变的患者，甚至是在类固醇激素诊断性治疗无效之后，和/或在那些因为合并感染而不推荐使用类固醇激素的患者疗效