015第十四节制剂新技术

第十四节制剂新技术大纲解读十四、制剂新技术1.固体分散技术固体分散体的基本概念和载体材料2.包合技术包合的原理和作用3.脂质体的制备技术脂质体的基本概念和应用一、固体分散技术（一）概述固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术。难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中形成固体分散体。固体分散技术的特点：①提高难溶药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度；②固体分散体可看作是中间体，用以制备药物的速释、缓释制剂或肠溶制剂。（二）载体材料固体分散体的载体材料应具有下列条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化、不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。几种载体材料可联合应用，可达到速释或缓释效果。1.水溶性载体材料（1）高分子聚合物：常用的有聚乙二醇类（PEG）、聚维酮类（PVP）等。（2）表面活性剂类：常用的有泊洛沙姆188、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。（3）有机酸类：常用的有枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等。（4）糖类与醇类：糖类常用的有壳聚糖、葡萄糖、半乳糖和蔗糖等；醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。（5）纤维素衍生物：常用的有羟丙纤维素（HPC）、羟丙甲纤维素（HPMC）等。2.难溶性载体材料常用的有乙基纤维素（EC）、含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit，其他类常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料，均可制成缓释固体分散体。3.肠溶性载体材料（1）纤维素类：常用的有邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等。（2）聚丙烯酸树脂类：常用EudragitL100和EudragitS100，分别相当于国产Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂。（三）固体分散体的类型固体分散体主要有3种类型，包括简单低共熔混合物、固态溶液和共沉淀物。（四）固体分散体的制备方法药物固体分散体的常用制备方法有6种。即熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂喷雾（冷冻）干燥法、研磨法和双螺旋挤压法。（五）固体分散体的速释与缓释原理1.速释原理（1）药物的高度分散状态：药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。药物以分子状态、胶体状态（胶体、无定形和微晶等状态分散）、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出。（2）载体材料对药物溶出的促进作用1）载体材料可提高药物的可润湿性；2）载体材料保证药物的高度分散性；3）载体材料对药物有抑晶作用。2.缓释原理药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用。其缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。（六）固体分散体的物相鉴定药物与载体材料制成的固体分散体，可选用溶解度及溶出速率、热分析法、X射线衍射法、红外光谱法、核磁共振谱法等方法进行物相鉴定，必要时可同时采用几种方法。二、包合技术（一）概述包合技术系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。这种包合物是由主分子和客分子两种组分组成，主分子即是包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子（药物）容纳在内，形成分子囊。包合物的特点：药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。（二）包合材料常用的包合材料有环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等。目前在制剂中常用的是环糊精及其衍生物。1.环糊精（CYD）系指由6～12个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性的非还原性白色结晶性粉末，结构为中空圆筒形。经X射线衍射和核磁共振证实CYD的立体结构，经分析说明孔穴的开口处呈亲水性，空穴的内部呈疏水性。常见有α、β、γ三种。CYD包合药物的状态与CYD的种类、药物分子的大小、药物的结构和基团性质等有关。环糊精所形成的包合物通常都是单分子包合物，药物在单分子空穴内包入，而不是在材料晶格中嵌入。单分子包合物在水中溶解时，整个包合物被水分子包围使溶剂化较完全，形成稳定的单分子包合物。大多数环糊精与药物可以达到摩尔比1：1包合，若环糊精用量少，药物包合不完全；若环糊精用量偏多，包合物的含药量低。2.环糊精衍生物（1）水溶性环糊精衍生物：常用的是葡萄糖衍生物、羟丙基衍生物及甲基衍生物等。包合后可提高难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收，降低溶血活性，还可作为注射用的包合材料。（2）疏水性环糊精衍生物：常用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使具有缓释性。（三）包合作用的影响因素1.药物的极性或缔合作用的影响；2.包合作用竞争性的影响。（四）包合物的制备与验证方法（略）三、钠米乳与亚纳米乳的制备技术（略）四、微囊与微球的制备技术（一）概述利用天然的或合成的高分子材料（统称为囊材）作为囊膜，将固态药物或液态药物（统称为囊心物）包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊。使药物溶解和（或）分散在高分子材料基质中，形成骨架型（亦称基质型）微小球状实体，称微球。通常微囊与微球的粒径范围为1～250μm。药物微囊化的目的：①掩盖药物的不良气味及口味；②提高药物的稳定性；③防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激；④使液态药物固态化便于应用与贮存；⑤减少复方药物的配伍变化；⑥可制备缓释或控释制剂；⑦使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用；⑧可将活细胞或生物活性物质包囊。（二）囊心物与囊材1.囊心物微囊的囊心物除主药外还可以包括提高微囊化质量而加入的附加剂，如稳定剂、稀释剂、控制释放速率的阻滞剂、促进剂以及改善囊膜可塑性的增塑剂等。囊心物可以是固体，也可以是液体。通常将主药与附加剂混匀后微囊化；亦可先将主药单独微囊化，再加入附加剂。2.囊材用于包囊所需的材料称为囊材。对囊材的一般要求是：①性质稳定；②有适宜的释放速率；③无毒、无刺激性；④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；⑤有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物；⑥具有符合要求的黏度、穿透性、亲水性、溶解性、降解性等特性。常用的囊材分天然高分子囊材、半合成高分子囊材、合成高分子囊材三类。（三）微囊的制备1.物理化学法本法在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称相分离法。其微囊化步骤大体可分为囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化4步。相分离法分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法。（1）单凝聚法：是在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法，在相分离法中较常用的一种方法。1）基本原理：如将药物分散在明胶材料溶液中，然后加入凝聚剂（可以是强亲水性电解质硫酸钠水溶液，或强亲水性的非电解质如乙醇），由于明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，使明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。这种凝聚是可逆的，一旦解除凝聚的条件（如加水稀释），就可发生解凝聚，凝聚囊很快消失。这种可逆性在制备过程中可加以利用，经过几次凝聚与解凝聚，直到凝聚囊形成满意的形状为止。最后再采取措施加以交联，使之成为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。2）成囊条件：①凝聚系统的组成；③药物及凝聚相的性质；④凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力；⑤交联固化。常用甲醛作交联剂，通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联而固化。3）成囊的影响因素：①凝聚剂的种类和pH值；②药物的性质；③增塑剂的影响。（2）复凝聚法：系使用带相反电荷的两种高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。复凝聚法是经典的微囊化方法，适合于难溶性药物的微囊化。可作复合材料的有明胶与阿拉伯胶（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸盐与聚赖氨酸、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。现以明胶与阿拉伯胶为例，说明复凝聚法的基本原理。将溶液pH值调至明胶的等电点以下使之带正电（pH4.0～4.5时明胶带的正电荷多），而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引交联形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊，加水稀释，加入甲醛交联固化，洗去甲醛，即得。（3）溶剂-非溶剂法：是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。2.物理机械法本法是将固态或液态药物在气相中进行微囊化的方法，需要一定设备条件。具体有喷雾干燥法、喷雾凝结法、空气悬浮法、多孔离心法和锅包衣法。3.化学法有界面缩聚法和辐射交联法。（四）微球的制备微球系药物与高分子材料制成的基质骨架的球形或类球形实体。药物溶解或分散于实体中，其大小因使用目的而异，通常微球的粒径范围为1～250μm。微球的制备方法与微囊的制备有相似之处。根据材料和药物的性质不同可以采用不同的微球制备方法。现将几种常见微球的制备方法简介如下。1.明胶微球用明胶等天然高分子材料，以乳化交联法制备微球。2.白蛋白微球白蛋白微球可用上述的液中干燥法或喷雾干燥法制备。3.淀粉微球淀粉微球系由淀粉水解再经乳化聚合制得。4.聚酯类微球聚酯类微球可用液中干燥法制备。5.磁性微球首先用共沉淀反应制备磁流体。再制备含药磁性微球。最后在无菌操作条件下静态吸附药物，制得含药磁性微球。（五）影响粒径的因素1.囊心物的大小2.囊材的用量3.制备方法4.制备温度5.制备时的搅拌速率6.附加剂的浓度7.囊材相的黏度（六）微囊与微球中药物的释放及体内转运1.药物的释放机制（1）扩散：药物在不溶性囊壁中扩散，是物理过程。即微囊进入体内后，体液向微囊中渗入而逐渐溶解微囊中的药物并将药物扩散出囊壁。（2）囊壁的溶解：囊壁溶解属于物理化学过程，但不包括酶的作用。其速率主要取决于囊材的性质、体液的体积、组成、pH值以及温度等。另外，囊壁还可能由于压力、剪切力、磨损等而破裂，引起药物的释放。（3）囊壁的消化与降解：这是在酶作用下的生化过程。当微囊进入体内后，囊壁可受胃蛋白酶或其他酶的消化与降解成为体内的代谢产物，同时使药物释放出来。2.影响药物释放速率的因素（1）微囊与微球的粒径：（2）微囊囊壁的厚度：（3）载体材料的物理化学性质：（4）药物的性质：（5）工艺条件与剂型：（6）介质的pH值：（7）介质的离子强度。（七）微囊、微球的质量评价目前微囊、微球的质量评价，除制成的制剂本身要求应符合药典规定外，还包括下述内容。1.形态、粒径及其分布2.药物的含量3.药物的载药量与包封率4.药物的释放速率5.有机溶剂残留量五、纳米囊与纳米球的制备技术（略）六、脂质体的制备技术（一）概述脂质体是将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所得的超微型球状载体。脂质体根据其结构和所包含的双层磷脂膜层数，可分为单室脂质体和多室脂质体。单室脂质体中水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。多室脂质体中有几层脂质双分子层将被包含的水溶性药物的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于几层双分子层中。1.脂质体的组成与结构脂质体的结构与由表面活性剂构成的胶束不同，后者是由单分子层所组成，而脂质体由双分子层所组成。脂质体的组成成分是磷脂及附加剂。胆固醇亦属于两亲物质，其结构中亦具有疏水与亲水两种基团，但疏水性较亲水性强。用磷脂与胆固醇作脂质体的膜材时，必须先将二者溶于确机溶剂，然后蒸发除去有机溶剂，在器壁上形成均匀的类脂质薄膜，此薄膜是由磷脂与胆固醇混合分子相互间隔定向排列的双分子层所组成。2.脂质体的理化性质（1）相变温度：脂质体的物理性质与介质温度有密切关系。当温度升高时，脂质体双分子层中酰基侧键可从有序排列变为无序排列，从而引起一系列变化，如由“胶晶”变为液晶态，膜的横切面增加、厚度减少、流动性增加等。转变时的