10-11章特异性免疫细胞讲稿

适应性免疫应答细胞第十章T淋巴细胞第十一章B淋巴细胞教学要求：熟悉T、B淋巴细胞的主要膜表面分子和作用。掌握αβT细胞亚群及功能。熟悉γδT细胞的功能。掌握B淋巴细胞的亚群及功能第十章适应性免疫应答细胞：T淋巴细胞T细胞在特异性免疫应答中起关键作用，不仅负责细胞免疫，对B细胞参与的体液免疫也起辅助和调节作用。第一节T淋巴细胞的表面分子及其作用（一）T细胞抗原受体（TCR）和TCR复合体所有T细胞表面均具有能结合特异性抗原的膜分子，称T细胞抗原受体（TCR）。TCR+CD3分子+ζ蛋白分子TCR-CD3-ζ分子复合体，（TCR复合体）1.TCR异二聚体图组成：α和β链（大多），γ链和δ链（少数）分区：V区和C区。V区在细胞外侧，是与抗原多肽-MHC分子复合体结合的部位。C区与细胞膜相连，其羧基末端约有5～12个氨基酸伸入胞浆内。每一个成熟T细胞克隆内的各个细胞具有相同的TCR，可识别同一种特异性抗原。在同一个体内，则可能存在数千万种以上的T细胞克隆及其特异性的TCR，以适应识别外界各种各样的特异性抗原。所有T细胞克隆的特异性TCR的总和称为TCR库，所有T细胞克隆的总和称为T细胞库。2.CD3只分布于成熟的T细胞表面。图由3种肽链组成三对二聚体（γε、δε和ζζ）。胞外区均有一个Ig样结构区，跨膜区含有负电荷的谷氨酸和/或天冬氨酸残基，胞浆内末端区均含有一个免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM），与传导TCR结合抗原的信息有关。CD3中的ITAM含有酪氨酸，可与酪氨酸激酶结合。TCR结合抗原酪氨酸激酶活化ITAM中的酪氨酸磷酸化启动细胞内的活化过程CD3分子起着传导抗原信息的作用。（二）T细胞的膜辅助分子是协助T细胞与APC的相互接触及参与抗原刺激后的活化过程的膜分子。大多属于Ig超家族。1.CD4和CD8——协同受体分别出现在不同的成熟Ｔ细胞表面。（1）CD4分子图细胞膜表面单链跨膜糖蛋白分子，胞膜外区具有4个Ig样功能区，有疏水的跨膜区，胞浆区末端有38个氨基酸残基。CD4能与APC上的MHCⅡ类分子结合，称为MHCⅡ类分子受体。（T细胞）TCR识别抗原肽-MHCⅡ类分子复合体（APC）CD4胞膜外远端区的两个Ig样区与MHCⅡ类分子的非多态部分结合，具有稳定T细胞与APC结合的作用。除分布于部分T细胞和胸腺细胞外，某些B细胞、EBV转化的B细胞、单核吞噬细胞和脑细胞的表面也表达。（2）CD8分子图由α、β两条多肽链组成的异二聚体跨膜蛋白。各肽链均含有1个Ig样功能区的胞外区、穿膜区和胞浆区末端。CD8分子胞外的Ig样功能区能与APC上的MHCⅠ类分子的α3区结合，称为MHCⅠ类分子受体。可以稳定CTL与带有抗原肽-MHCⅠ类分子复合体的靶细胞结合。除分布于部分T细胞外，还分布于胸腺细胞和NK细胞。CD4和CD8分子有粘附分子活性、协同TCR与抗原多肽-MHC分子复合体的结合，因此称为TCR的协同受体。在TCR结合抗原后迅速发生磷酸化，故在T细胞的活化过程中有传导抗原刺激信号的重要作用。2.CD28和CTLA-4——协同刺激受体图CD28是由二硫键连接的两条肽链组成的跨膜糖蛋白，其胞膜外区含有一个Ig样结构。可表达在静止T细胞和活化的T细胞表面，能与B细胞或APC表面的相应配体B7-1（CD80）或B7-2（CD86）结合。这种结合为T细胞提供协同刺激信号，使已接受抗原刺激开始活化的T细胞进入完全活化状态。CD28与B7的结合是在T细胞（主要是TH）接受抗原刺激后的活化过程中必不可少的第二信号，称为协同刺激信号。CD28称为协同刺激受体。活化T细胞可表达CTLA-4。结构与CD28相同，也能与B7分子结合。但结合后能阻断CD28的信号传导，有抑制T细胞活化的作用。3.CD2/LAF-2原称绵羊红细胞受体即E受体，因B细胞无此表面受体，曾将其作为人T细胞的重要标志。CD2又称淋巴细胞功能相关抗原-2（LAF-2）。其天然配体是免疫细胞表面淋巴细胞功能相关抗原-3，即LFA-3（CD58）。两者都是粘附分子。T细胞的CD2（LFA-2）结合APC表面LFA-3（CD58），可增强TCR与抗原多肽-MHC分子复合体的结合。另外CD2也参与T细胞活化过程中的信号传导作用。4.CD45和CD45R图CD45称白细胞共同抗原，存在于所有白细胞表面，包括T细胞。仅表达于某些白细胞表面的CD45的异型体是CD45R。CD45RCD45RA表达于静止的T细胞表面如未接触过抗原的初始T细胞。CD45RO表达于活化的T细胞和记忆T细胞CD45各异型体的结构差别在胞外区。而胞浆末端区均有705个氨基酸，序列较保守，具有蛋白酪氨酸磷酸酶的活性，能与胞浆内蛋白激酶相互作用，参与并调节T细胞的活化过程。（三）T细胞的其他膜表面分子1.细胞因子受体主要是IL-1受体、IL-2受体。IL-2受体有3种形式，即单独α链、βγ链结合或αβγ3条肽链结合的。对IL-2的结合分别为低亲和力、中亲和力和高亲和力。静止T细胞仅表达IL-2受体βγ链。活化T细胞表达α链，与βγ链组成高亲和力IL-2受体，可使受抗原刺激活化的T细胞对较低水平的IL-2也能起增殖反应。2.CD40L表达于活化的CD4+T细胞及部分CD8+T细胞上是B细胞表面CD40分子（B细胞的协同刺激受体）的配体，称CD40L，能促使B细胞充分活化。3.丝裂原受体植物血凝素和刀豆蛋白A受体丝裂原有多克隆刺激作用，能与某一亚群淋巴细胞上相应受体结合，使该亚群细胞多数克隆活化。4.MHC分子所有T细胞均表达MHCⅠ类分子，受抗原刺激活化后还能表达Ⅱ类分子。5.激素和介质受体如肾上腺素、皮质激素、组胺和前列腺素等物质的受体，是外界因素和神经内分泌对免疫系统功能产生影响的交接站。第二节T细胞亚群及其功能根据TCR种类不同可将T细胞分为γδT细胞和αβT细胞。根据功能不同可将T细胞分为辅助性T细胞（TH）、迟发型超敏反应性T细胞（TDTH/TD）、细胞毒性T细胞（TC/CTL）和抑制性T细胞（TS）。（一）γδT细胞1.约占外周血T细胞的1%～5%，在肠道粘膜组织T细胞中约占10%。大多为CD4-和CD8-。2.对抗原的识别和结合可不受MHC分子限制，还可能识别非多肽抗原。3.在抗感染免疫和抗肿瘤方面有一定作用。（二）αβT细胞1.CD4+T细胞CD4+T细胞的TCR能识别由APC递呈的抗原肽-MHC类分子复合体，因此CD4+T细胞是MHCⅡ类分子限制性T细胞。（1）按功能：CD4+T细胞辅助性T细胞（TH细胞）迟发型超敏反应性T细胞（TDTH/TD细胞）（2）根据产生淋巴因子的种类图CD4+TH细胞可分为TH1和TH2两个亚群，来自TH0细胞。[1]TH1细胞主要产生IL-2、IFN-γ和TNF-β参与细胞免疫和迟发型超敏反应。目前认为TH1细胞即是具有TD细胞的作用。[2]TH2细胞主要产生IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等。能协助和促进B细胞的增殖和分化，促进抗体的产生，在抗细胞外微生物或寄生虫感染免疫以及变态反应的发生中起一定作用。[3]细胞因子对TH1和TH2的免疫调节作用图TH1细胞产生的IL-2和IFN-γ对TH1细胞自身有促进分化和增殖作用，但对TH2细胞的分化有抑制作用。TH2细胞产生的IL-4对TH2细胞自身的分化和增殖有促进作用，而IL-4和IL-10对TH1细胞的分化增殖和细胞因子的产生有抑制作用。2.CD8+T细胞和Tc细胞CD8+T细胞识别靶细胞表面的抗原肽-MHCⅠ类分子复合体，是MHCⅠ类分子限制性T细胞。通常这类细胞对靶细胞具有杀伤活性，故称为细胞毒性T细胞（Tc细胞或CTL）。3.抑制性T（Ts）细胞可产生抗原特异性或抗原非特异性的可溶性抑制因子发挥作用，可抑制B细胞、Tc、TH和Mφ的功能。目前认为Ts仅是功能上的命名，可能包括某些具有抑制活性的CD4+和CD8+T细胞。4.NKT细胞近来发现少数T细胞除正常表达CD3和TCR分子外，还表达NK细胞的膜分子NKRP1（人）或NK1.1（小鼠），故称为NKT细胞或NK1.1T细胞。生物学作用：（1）细胞毒作用表现：不受MHC分子限制（NKT细胞通常并不识别由MHC分子递呈的蛋白抗原，而是识别由CD1分子递呈的脂类或糖脂类抗原）非特异性杀伤效应（TCR多样性不足）（2）免疫调节作用表现：激活后分泌大量IL-4，诱导TH2细胞分化，促进体液免疫应答及诱导IgE类别的转换；在IL-12诱导下可分泌IFN-γ，促进TH1细胞分化。现认为，NKT细胞在防止自身免疫性疾病、控制感染及抗肿瘤免疫等方面均可发挥作用。第十一章适应性免疫应答细胞：B淋巴细胞B细胞的主要功能是产生抗体负责体液免疫。还可将处理的抗原递呈给T细胞，并提供协同刺激因子使T细胞活化。第一节B淋巴细胞的表面分子及其作用（一）B细胞抗原受体（BCR）和BCR复合物图BCR就是存在于B细胞表面的膜表面Ig（SmIg）。BCR复合体是BCR与Igα和Igβ结合形成的复合体。1.BCR（SmIg）B细胞的特征性标志SmIgM和SmIgD多数B细胞同时携带SmIgG、SmIgA或SmIgE少数携带SmIg均为单体，其Fab段可与抗原结合。SmIg跨膜区，各类Ig长度相同（均为26个氨基酸残基）。胞浆内末端区的长度因Ig种类不同而有差别。SmIgM和SmIgD的胞浆内末端区仅有3个氨基酸残基，与蛋白酪氨酸激酶相连，后者可启动细胞活化过程的信号传导。2.Igα和Igβ（CD79a和CD79b）异二聚体。以两对异二聚体与BCR结合形成复合体。Igα和Igβ胞浆外区均有一个Ig的功能区，胞浆内末端区均有ITAM（免疫受体酪氨酸活化基序），含有酪氨酸，当BCR与相应抗原结合形成交联时，其酪氨酸残基磷酸化，启动B细胞活化过程的信号传导。（二）B细胞的膜辅助受体1.CD19和CD21—协同受体复合体图CD19分布于B细胞表面；CD21表达于成熟B细胞、滤泡树突状细胞（FDC）、部分T细胞和鼻咽部上皮细胞等。CD19常结合CD21形成复合体。该复合体因有信号转导作用，也称信号转导复合体。CD21——C3b—抗原—BCR，增强BCR与抗原的结合CD19——B细胞同时将结合的信号传导给CD19，为B细胞活化提供辅助信号。CD21也是EB病毒的受体。2.CD40—协同刺激受体图异二聚体，为跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体家族。主要表达于成熟和不成熟B细胞、单核细胞和树突状细胞等APC表面。CD40的配体是CD40L（主要表达于活化的CD4+T细胞，也表达CD8+T细胞）。CD40和T细胞上的CD40L结合，可使B细胞进入充分活化、继而细胞增殖、产生Ig等过程。3.CD45—蛋白酪氨酸磷酸酶B细胞表面也有CD45分子，其胞浆内部具有蛋白酪氨酸酶的活性，在B细胞的活化过程中参与和调节信号转导。（三）B细胞的其他膜表面分子1.B7-1（CD80）和B7-2（CD86）图表达在活化B细胞和其他APC表面。是T细胞表面CD28分子的配体。2.MHC分子其中Ⅱ类分子参与B细胞处理和递呈抗原的过程。3.Fc受体B细胞上是低亲和力的FcγR，可与抗原-抗体复合物中IgG的Fc段结合，有利于B细胞对抗原的捕获和结合。4.补体受体抗原-抗体-补体复合物补体受体（B细胞））可辅助B细胞捕获已经与Ig结合的抗原。5.丝裂原受体LPS小鼠B细胞转化葡萄球菌A蛋白人B细胞转化此外，B细胞表面还有一些重要的受体，如IL-1、IL-2和IL-4等多种细胞因子的受体、激素和神经介质的受体等。第二节B细胞的亚群及功能根据B细胞的表面标志和功能分为B1和B2两个亚群。（一）B1细胞（也称CD5+B细胞）1.B1前体细胞在胚胎肝脏发生和分化后迁移到腹腔等部位。2.BCR主要为SmIgM3.识别和结合抗原TIAg后即可发生活化和增殖，不需T细胞辅助。4.产生IgM类抗体（多为低亲和力、多反应性自身抗体、或是针对细菌多糖类抗原的天然抗体。）。（二）B2细胞或普通B细胞1.B2前体细胞起源于胚胎肝脏，但分化和发育在骨髓。2.BCR为