稳定性试验培训(参考ICH)分析

ICH新原料药和制剂的稳定性试验1/17/20202ICH法规简介ICH的介绍及相关文件1/17/20203第一部分：ICH的介绍及相关文件1、关于ICH的介绍ICH（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse）人用药物注册技术要求国际协调会。ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。秘书处设在日内瓦。ICH的职责：旨在协调各国对药品注册所需求的质量（Q）、安全性（S）、疗效（E）三方面的技术要求；是医药产品进入国际法规市场的技术门槛。ICH的文件分为质量（Q）、安全（S）、有效（E)和综合(M)学科4类。是注册申报的技术法规。1/17/20204第一部分：ICH的介绍及相关文件1、关于ICH的介绍成立原因：不同国家，对新药上市前要进行审批的实现时间是不同的。美国在30年代发生了磺胺醑剂事件，FDA开始对上市药品进行审批；日本政府在50年代才开始对上市药品进行注册；欧盟在60年代发生反应停（Thalidomide）惨案后，才认识到新的一代合成药既有疗效作用，已存在潜在的风险性。于是，许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条例和指导原则。随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。因此，为了降低药价并使新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将新药申报技术要求的合理化和一致化的问题提到议事日程上来了。1/17/20205第一部分：ICH的介绍及相关文件1、关于ICH的介绍美、日、欧开始了双边对话，研讨协调的可能性，直至1989年在巴黎召开的国家药品管理当局会议（ICDRA）后，才开始制定具体实施计划。此后三方政府注册部门与国际制药工业协会联合会（IFPMA）联系，讨论由注册部门和工业部门共同发起国际协调会议可能性。1990年4月欧洲制药工业（EFPIA）在布鲁塞尔召开由三方注册部门和工业部门参加的国际会议，讨论了ICH异议和任务，成立了ICH指导委员会。会议决定每两年召开一次ICH会议，由三方轮流主办。第一次指导委员会协调了选题，一致认为应以安全性、质量和有效性三个方面制定的技术要求作为药品能否批准上市的基础，并决定起草文件。同时，每个文件成立了专家工作组（EWG），讨论科学技术问题。后来，随着工作的深入开展，认为电子通讯和术语的统一，应作为互读文件的基础。因此，增加了综合学科，并成立了子课题。1/17/20206第一部分：ICH的介绍及相关文件1、关于ICH的介绍六次会议:•1991.11比利时布鲁塞尔•1993.10美国奥兰多•1995.11日本横滨•1997.07比利时布鲁塞尔•2000.11美国圣地亚哥•2003.11日本大阪1/17/20207第一部分：ICH的介绍及相关文件1、关于ICH的介绍ICH参加单位：•欧盟EU•日本厚生省卫生劳动福利部MHW•美国食品药品管理局FDA•欧洲制药工业协会联合会EFPIA•日本制药工业协会JPMA•美国药品研究生产联合会PhRMA•其他成员：WHO、欧洲自由贸易区EFTA、加拿大卫生保健局CHPB-观察员•国际制药工业协会联合会IFPMA-保护伞1/17/20208第一部分：ICH的介绍及相关文件2、ICH的相关文件1）查看ICH相关文件的网站2）ICH的工作程序•阶段1：技术讨论：专家工作组对初稿讨论达成共识。•阶段2：达成共识：指导委员会六个主办单位负责人签字，提交三方药品管理部门正式讨论。•阶段3：正式协商：管理部门提出“补充草案”，再一次征求意见，提交给专家工作组讨论签字。•阶段4：最后文件：指导委员会讨论，交三方管理部门签字•阶段5：付诸实施：三方管理部门将技术文件列入本国注册管理法规。1/17/20209第一部分：ICH的介绍及相关文件2、ICH的相关文件3）ICH的相关文件包括Q（质量性）,S（安全性）,E（有效性）,M（综合性）四类文件。这四类文件与注册申报均密切相关，但与药品生产的GMP实施相关的只有Q（质量性）部分的文件；S（安全性）的文件适用于临床前的安全性研究；E（有效性）的文件适用于临床期间的有效性研究；而（M）综合性的文件则是注册申报文件编制的相关要求。•S（1-10）=安全性指导原则-非临床试验•E（1-16）=有效性指导原则-临床试验•Q（1-11）=质量指导原则-质量保证、药物生产、质量管理规范•M（1-8）=综合学科-管理间的交流1/17/202010第一部分：ICH的介绍及相关文件4、ICH的稳定性研究原则Q1Stability稳定性研究：•Q1a—新原料药和制剂的稳定性试验•Q1b—新原料药和制剂的光稳定性试验•Q1c—新剂型的稳定性试验•Q1d—新原料药和制剂的稳定性试验的括弧和矩阵设计•Q1e—稳定性数据的评价•Q1f—对在Ⅲ区和Ⅳ气候区注册所需的稳定性资料（2006月份已经取消）第二部分稳定性试验规程1.稳定性试验概念原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解。通过稳定性试验设计，获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的确定提供支持性信息。持续稳定性考察的目的是在复验期/有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题，并确定药品能够在标示的贮藏条件下，符合质量标准的各项要求，持续稳定性考察主要针对市售包装药品。第二部分稳定性试验规程2.稳定性试验要求•批的选择•包装容器的密封系统•质量标准•检测频率•储存条件•稳定性承诺•评估第二部分稳定性试验规程2.1批次的选择原料：稳定性研究数据只收包括三个批次的原料药，这些批次至少在试生产阶段，其合成路线与正式生产批次相同，生产方法和流程与正式生产批次最总使用的工艺相似。产品质量应代表规模化生产的原料药质量药物制剂：供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。三个试验批次中至少应有两批达到中试批次，如有可能生产批次药品应分别采用不同批次的原料药。中国药典规定药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少应为10000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。2.2包装容器的密封系统原料药/制剂加速试验与长期试验所用供试品的容器、包装材料的材质及包装方式应与上市产品相同或相仿。2.3质量标准稳定性试验用的质量标准应不低于临床前研究及临床试验标准、注册申报标准及规模生产所使用的质量标准。稳定性试验用的质量标准，要采用专属性强、准确、精密、灵敏度高的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质的检查。2.4检测频率加速：至少包括0,3,6个月，中国药典规定为0.1.2.3.6个月长期：0,3,6,9,12,18,24,36个月2.5储存条件2.5.1一般情况*由申请人决定长期稳定性试验是在25℃±2℃/40％RH±5％RH或30℃±2℃/35％RH±5％RH的条件下进行。**如果在30℃±2℃/35％RH±5％RH的条件下进行长期试验，就不存在中间条件。研究储存条件申报数据覆盖的最低时长长期*温度25℃±2℃、相对湿度60％RH±5％RH或温度30℃±2℃、相对湿度65％RH±5％RH12个月中间**30℃±2℃/65％RH±5％RH6个月加速40℃±2℃/65％RH±5％RH6个月如果长期研究选择的长期条件为温度25℃±2℃、相对湿度60％RH±5％RH，且6个月的加速试验期间发生了“显著变化”，应当进行中间条件的附加试验。申报数据应至少包括12个月中间储存条件的前6个月数据。显著性变化：原料药的显著性变化是指与质量标准不符合。制剂的显著性变化包括含量测定中发生5%的变化（特殊情况应加以注明），或者不能达到生物学或者免疫学的效价指标；任何一个降解产物超出标准规定；外观、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混合能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定；pH值超出标准规定；12个剂量单位的溶出度或释放度不符合规定。2.5.2拟冷藏储存的原料药和制剂如果在加速储存条件3和6个月之间出现显著变化，复验期和有效期应基于长期储存条件试验的真实时间数据如果在加速3个月内出现显著变化，应当对短期偏离标签上的储存条件的影响作出讨论，可用进一步的试验来支持该讨论，附加试验可采用单批药品在不到3个月时间内增加检测频率。若前3个月发生变化，通常没有必要将检测持续到6个月。研究储存条件申报数据覆盖的最低时长长期5℃±3℃12个月加速25℃±2℃/60％RH±5％RH6个月2.5.3拟冷冻储存的原料药和制剂计划在冷冻储存的原料和制剂，其复验期和有效期应当基于长期储存条件试验的真实时间数据。冷冻储存条件下的原料和制剂没有提出加速储存条件，应当提高温度在适当时间周期内对单批产品进行检测，以便对短期偏离标签上的储存条件的影响作出评估。2.5.4拟低于-20℃储存的原料药和制剂应具体问题具体分析研究储存条件申报数据覆盖的最低时长长期5℃±3℃12个月2.5.5半透性容器包装的样品对于包装在半透性容器中的以水为基质的制剂应当评估潜在的水分丢失，这种评估可在相对湿度较低的条件下进行，应当证明包装在半透性容器中的以水为基质的制剂能够承受相对湿度较低的环境。例如低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等。*由申请人决定长期稳定性试验是在25℃±2℃/40％RH±5％RH或30℃±2℃/35％RH±5％RH的条件下进行。**如果在30℃±2℃/35％RH±5％RH的条件下进行长期试验，就不存在中间条件。研究储存条件申报数据覆盖的最低时长长期*25℃±2℃/40％RH±5％RH或30℃±2℃/35％RH±5％RH12个月中间**30℃±2℃/35％RH±5％RH6个月加速40℃±2℃/不超过25％RH6个月对于在25℃±2℃/40％RH±5％RH的条件下进行的长期研究，如果在6个月的加速储存条件的检测中出现除水分丢失以外的显著变化时，应当按照“一般情况”的描述增加中间储存条件的测试以评估在30℃温度的影响。在加速储存条件下仅出现水分丢失的显著改变不需要进行中间储存条件的测试。但需提供数据证明在整个有效期内25℃相对湿度40％的储存条件下，制剂不会发生严重的水分丢失。装在半透性容器中的制剂如果水分与初始值相比丢失了5%会被认为是显著变化。对于小容器（1ml或更小）或单位剂量的制剂在相同条件存储相当于3个月后，如经过论证，水分丢失5%或更多的情况也是可以接受的。2.6稳定性承诺如果在获得批准时申报批次的长期稳定性数据没有覆盖申请人提出的复验期和有效期，应承诺在批准后继续进行稳定性试验以确认复验期和有效期。如果申报的三个生产批次长期稳定性数据涵盖了所提出的复验期，就不必作出批准后承诺，否则应当作出如下承诺1.申报资料中三个批次的稳定性数据，应承诺在申请人的复验期和有效期内继续进行研究。2.如果申报资料中少于三个生产批次的稳定性数据，应承诺在申请人提出的复验期内继续进行这些研究，并加入额外的批次，使总批次达到3批。如果申报资料中缺少生产批次的稳定性数据，应承诺对最初的三个生产批次在提出的复验期和有效期内进行长期稳定性研究。2.7数据评估（具体见ICHQ1E）稳定性实验的目的是在至少三批原料药的检测和这些稳定性信息的评估（包括物理、化学、生物和微生物