第9章拟肾上腺素药解析

第九章拟肾上腺素药adrenoceptoragonists定义化学结构和药理作用与AD、NA相似的药物，称为拟肾上腺素药（adrenomimeticdrugs）与兴奋交感神经的效应相似的胺类，又称拟交感胺（sympathomimeticamines）。第一节构效关系及分类一、构效关系基本结构：ß苯乙胺儿茶酚（catecholamines）HOHO341.儿茶酚胺类：指化学结构中含有儿茶酚基结构AD，NA，Isop，DA。2.非儿茶酚胺类：不含儿茶酚基，麻黄碱、间羟胺、新福林①口服无效；②外周心血管作用强，维持时间短；③不易通过血脑屏障，中枢作用弱①可口服；②作用弱，维持时间长；③对中枢作用强，外周作用弱二、分类肾上腺素受体激动药α受体激动药β受体激动药α、β受体激动药α1、α2受体激动药：NA,间羟胺α1受体激动药：去氧肾上腺素α2受体激动药：可乐定β1、β2受体激动药:Isopβ1受体激动药:多巴酚丁胺β2受体激动药:沙丁胺醇AD、麻黄碱α、β受体及多巴胺受体激动药DA第二节α受体激动药去甲肾上腺素（NA，NE，正肾上腺素）来源：神经末梢、肾上腺髓质，药用品为人工合成化学：不稳定，遇光或碱氧化变成粉红色，药用为重酒石酸盐〖体内过程〗1.给药方法只宜静脉滴注法给药Why？①口服收缩胃黏膜，在碱性肠液易分解②皮下、肌肉注射收缩血管，发生组织坏死③静脉推注，引起BP急剧升高，心律紊乱12.分布：心、肾上腺髓质、血管等3.消除：代谢：摄取1-重摄取贮存于囊泡内；摄取2-被MAO及COMT代谢灭活，作用时间短。排泄：尿中以VMA为主（90％），少量原形（4％-16％）【药理作用】激动α1、α2＞β1受体，对β2-R几乎无作用。1、收缩血管：兴奋α1–R，小动脉和小静脉明显收缩皮肤、粘膜＞肾＞肝、肠＞骨骼肌但冠状动脉扩张。2、兴奋心脏：但心率减慢离体：(+)β1心率传导心输出量心收缩力整体：心率心输出量±或稍↓(++)α血压反射性迷走兴奋心率↓↓，心输出量↓3、升高血压：较强小剂量脉压差↑心脏收缩→收缩压↑血管收缩不明显→舒张压升高不明显大剂量血管收缩强烈→舒张压↑→脉压差↓4、其它对代谢影响较弱，大剂量时才出现血糖升高。1.休克早期小剂量短时间使用在休克早期血压下降时予以升压，以维持心、脑、肾等重要器官血供。长时大量应用则加重微循环障碍2.药物中毒性低血压中枢抑制药如镇静催眠药、麻醉药等中毒，尤其是氯丙嗪中毒时应选用NA，而不宜选用AD。3.上消化道出血1-3mg稀释后口服（局部作用）[临床用途]维持血压，保证心、脑、肾血流供应②补足血容量后，血压仍不能回升者应用原则目的①早期、小剂量、短期用休克【不良反应及禁忌症】1.局部组织缺血坏死如发现药液外漏或滴注部位皮肤变白应如何处理？（1）停止注射或更换部位。（2）热敷。（3）0.25%普鲁卡因局部封闭。（4）α受体阻断剂。2.急性肾功能衰竭滴注时间过长或剂量过大，故用药期间尿量至少保持在每小时25ml以上。3.停药后的血压下降禁忌症高血压,动脉硬化,器质性心脏病；少尿、无尿、微循环障碍等1.作用方式（1）直接兴奋受体：主要激动α受体，兴奋β1受体弱（2）间接：在囊泡置换NA，促进NA释放2.作用特点：（1）非儿茶酚胺类，不易被MAO代谢，作用弱，时间长，可产生快速耐受（2）对心率、肾血流影响小，仍明显减少肾血流量3.替代NA用于各种休克早期。间羟胺（阿拉明）可im或iv第三节α、β受体激动药肾上腺素（AD、Adr，副肾素）来源肾上腺髓质嗜铬细胞分泌，先合成去甲肾上腺素肾上腺素苯乙胺N－甲基转移酶【体内过程】1、口服无效，易在碱性肠液和肝内破坏，黏膜吸收少因血管收缩妨碍吸收2、im吸收较快3、Sc吸收缓慢，作用维持时间长4、iv立即生效，作用维持时间短5、体内代谢同NA[药理作用]兴奋α受体、β1和β2受体1．心脏：激动β1受体心收缩力↑HR↑心输出量↑，心肌耗氧量↑传导↑舒张冠状血管，改善心肌血供大剂量或i.v过快——易发生快型心律失常，严重可致室颤心肌耗氧量↑不利方面快速强效的心脏兴奋剂2.血管：主要作用小动脉和毛细血管前括约肌，对大动、静脉作用弱。（1）（＋）α1受体——收缩皮肤、粘膜血管强烈＞收缩内脏血管，尤其是肾血管显著＞收缩脑、其他内脏血管弱（2）（＋）β2受体——舒张骨骼肌和肝脏血管，舒张冠状血管3.血压收缩压升高激动β1受体舒张压：与剂量有关骨骼肌血管扩张皮肤黏膜内脏血管收缩＞→舒张压↑骨骼肌血管扩张＞皮肤黏膜内脏血管收缩→舒张压↓大剂量：α1＞β2小剂量：β2＞α1中剂量：α1=β2骨骼肌血管扩张皮肤黏膜内脏血管收缩=→舒张压变化不大静脉注射呈双向反应双向反应：先升后降（升压后还出现轻度降压作用）AD升压作用的翻转先予α(-)药再给AD，血压表现为下降氯丙嗪中毒时不宜选用AD4.平滑肌（1）支气管（2）胃肠平滑肌张力降低。（3）膀胱逼尿肌舒张（β2受体）；膀胱括约肌收缩（α受体）。可引起排尿困难和尿潴留。①(+)β2：支气管平滑肌扩张②(+)β2：肥大细胞过敏介质释放抑制③(+)α1：支气管粘膜血管收缩6.代谢(1)糖(+)α,β2肝糖原分解血糖(2)脂肪(+)β脂肪分解FFA促进代谢，增加组织耗氧临床应用1.心脏骤停①溺水、麻醉意外、药物中毒、传染病电击：应先除颤，再用肾上腺素②2.过敏性休克:首选3.支气管哮喘4.与局麻药配伍5.局部止血:牙龈、鼻出血心室内注射（三联针：NA+AD+ISO）过敏性休克①小血管扩张，毛细血管通透性，血浆容量和外周阻力，血压②支气管平滑肌痉挛，粘膜水肿呼吸困难③心脏抑制血压过敏性休克的特点AD抗休克及平喘作用机制AD激动β1-R→兴奋心脏→心输出量↑激动α1-R→收缩血管，外周阻力↑血压↑↓通透性↓支气管粘膜水肿↓↓激动β2-R抑制肥大细胞释放过敏介质松驰支气管平滑肌→支气管扩张呼吸通畅支气管哮喘①延缓局麻药吸收延长局麻时间②减少局麻药吸收减少中毒反应③止血:用法：1：25万，一次用量不超过0.3mg与局麻药配伍心悸烦躁头痛血压脑出血心律失常心室纤颤禁忌证不良反应脑动脉硬化器质性心脏病糖尿病甲亢麻黄碱(Ephedrine、Eph)1.性质稳定，口服有效；2.升压作用缓慢、温和、持久。机理是兴奋α、β-R和促进NA能N末梢释放NA；3.中枢兴奋作用较明显；4.易产生快速耐受性，不良反应少；用于支气管哮喘的预防或轻症治疗；鼻塞，皮肤粘膜水肿等；防治低血压状态（腰麻、硬脊膜外麻醉引起低血压）异丙肾上腺素（Isop，喘息定）第四节β受体激动药[体内过程]给药方法气雾吸入、舌下含服或注射给药①口服在肠粘膜与硫酸结合而失效②代谢：COMT，较少被MAO代谢兴奋β1、β2受体，属儿茶酚胺类，为人工合成品【药理作用】对β1、β2-R均有强大的作用。1、兴奋心脏3、血压：兴奋β1-R：阳性4变，心肌耗氧量↑兴奋β2-R，扩张骨骼肌血管2、血管（1）小剂量，收缩压↑∕舒张压稍↓；（2）较大剂量，收缩压↓∕舒张压明显↓→冠脉灌注压↓→Bp↓4、松驰支气管平滑肌：强大而迅速，但不能消除水肿。5、促进代谢：促进糖原（β2）和脂肪（β1、β3）分解。兴奋β2受体松弛支气管平滑肌抑制肥大细胞释放过敏性物质临床应用支气管哮喘：舌下或气雾吸入控制急性发作缓慢型心律失常：舌下或静滴治Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞心脏骤停：传导阻滞或窦性心动过缓引起作用比AD强常与AD或间羟胺合用[不良反应]心悸、头痛，注意控制心率。剂量过大，可致心肌耗氧量增加，引起心律失常，甚至心室颤动[禁忌症]冠心病、心肌炎、甲亢【体内过程】1、口服无效2、静脉给药，作用短暂3、不易透过血脑屏障，无中枢作用激动α-R、β-R、D-R，促进NA释放多巴胺（DA）第五节α、β受体及多巴胺受体激动药【药理作用】1.心血管舒张压不变血压升高小剂量→兴奋β1-R→心脏↑→收缩压↑α1-R→收缩血管D1-R→舒张血管大剂量兴奋α1-R→明显收缩血管→舒张压↑小剂量兴奋D1-R→扩张肾血管→肾血流量增加↑排钠排尿尿量增加大剂量可明现收缩肾血管（兴奋α1-R）2.肾脏临床应用1休克感染中毒性、心源性、出血性休克2急性肾衰不良反应恶心、呕吐、心动过速、心律失常、肾血管收缩肾功能下降（1）兴奋心脏，但对心率影响不大，不易引起心律失常（2）扩张肾血管，排钠利尿，不易引起急性肾衰（3）扩张重要器官血管，收缩非重要器官血管，使血液重新分布到心、脑、肾等重要器官DA是治疗休克的理想药物ADNAIsop分型αβ受体激动药α受体激动药β受体激动药对受体的作用α1、α2、β1、β2α1、α2、β1β1、β2对心率的影响↑↓↑对血压的影响先升后降（后继性降压）升压降压心脏↑（β1）↑（β1）↑（β1）用途①心脏骤停②过敏性休克③支气管哮喘④与局麻药配伍⑤局部止血①某些休克早期②药物中毒性低血压①房室传导阻滞②心脏骤停③支气管哮喘