09-钯催化反应汇总

1有机合成反应第九章钯催化反应中的人名反应2Kumada交叉偶联反应Kumadacross-couplingreaction3一、背景（Background）在1970年代，好大一部分的注意力集中在反应活性较差的烯基和芳基卤化物的过渡金属催化的C-C成键反应上面。1972年，M.Kumada和R.J.P.Corriu各自独立的发现芳基或烯基卤化物与格氏试剂在Ni-膦配合物存在下进行立体选择性的交叉偶联反应。在接下来的几年时间里，Kumada探索了反应的适用性和局限性。后来，这个反应就命名为Kumada交叉偶联反应。由于Ni催化剂只对格氏试剂有效，而排斥了用途极广的有机锂试剂，因而，有开发了各种各样的Pd催化剂。Kumada交叉偶联反应4二、Kumada交叉偶联反应的特点1、在Ni催化的反应里，催化活性很大程度取决于膦配体的特性，有以下趋势：Ni(dppp)Cl2Ni(dppe)Cl2Ni(PR3)2Cl2~Ni(dppb)Cl2；2、及时有-H的sp3的烷基格氏试剂也能顺利地进行交叉偶联反应，而不发生-H消除反应；3、用仲烷基格氏试剂，仲烷基倾向于异构化成伯烷基。异构化取决于膦配体的碱性以及芳基卤代物的特性；Kumada交叉偶联反应5二、Kumada交叉偶联反应的特点（续）4、使用配体dppf会一定程度上减慢-H消除，加速还原消除，因此，可以使仲烷基格氏试剂在反应中不发生异构化；5、氯代芳香化合物反应很顺利，即使是氟苯也能碱性Ni催化的交叉偶联反应；6、偶联反应具有立体选择性，起始的烯基卤代物的立体化学保持；Kumada交叉偶联反应6二、Kumada交叉偶联反应的特点（续）7、Pd催化的过程具有更好的化学选择性和立体选择性，而且比Ni催化具有更广的碳负离子的适用性。但是Pd催化只能用芳基溴和芳基碘，芳基氯不反应；8、最常用的是格氏试剂和有机锂试剂。然而用有机钠、有机铜、有机铝、有机锌、有机锆、有机硼等化合物也是可以的；9、有机锂更普遍，因为有许多方法可以制备，甚至烃的直接锂化；10、碱敏感的官能团不适合，因为格氏试剂和有机锂都是很强的碱。但是有机锌(Negishi交叉偶联反应)可以。Kumada交叉偶联反应7三、Kumada交叉偶联反应的改进副反应不多，偶尔能分离到一些自偶联(homo-coupling)和还原产物，但是用以下方法可以避免：1、有机锂试剂要尽可能加得慢一点。加快了会对烯基溴代物锂化，接着重排形成炔锂，从而导致收率降低；2、Pd(0)催化剂的纯度要好，才能保证好的活性；3、不要加过量的试剂。Kumada交叉偶联反应8四、机理（Mechanism）Kumada交叉偶联反应9五、应用（Application）Kumada交叉偶联反应10Stille交叉偶联反应Stille交叉偶联反应11一、背景（Background）1976年，C.Eaborn等人报道了第一个钯催化的有机锡(organotin,organostannane)化合物的反应。一年之后的1977年，M.Kosugi和T.Migita报道了过渡金属催化的有机锡化合物与芳基卤代物及酰卤之间的C-C键成键反应。1978年的时候，J.K.Stille应用有机锡化合物合成酮，反应条件比Kosugi报道的条件温和得多，收率也显著提高。在20世纪80年代早期，Stille是应用这一方法的先驱。应用Pd(0)催化在有机锡化合物和有机亲电试剂之间交叉偶联生成新的C-C单键的反应就称为Stille交叉偶联反应(crosscoupling)。Stille交叉偶联反应12二、Stille交叉偶联反应的特点作为反应前体(precursor)的有机锡化合物有许多优点：1、可以容许很多的官能团；2、不像许多活泼的金属有机化合物，有机锡化合物对水和氧不太敏感；3、可以很方便地制备、分离、储存；4、但是，有机锡化合物的缺点是毒性，还有就是反应产物中很少量的(trace)有机锡副产物很难完全除去。Stille交叉偶联反应13二、Stille交叉偶联反应的特点（续）在过去的二十多年的时间里，Stille交叉偶联反应成为有机化学中最有效的合成手段之一，在许多合成化学领域中能找到它的应用。实际上，Stille交叉偶联反应的成功很大程度上应该归功于这个方法所体现的温和条件。在这样温和的条件下，能够兼容许多官能团，比如：羧基、酰胺、酯基、硝基、醚、胺、羟基、酮基、甲酰基(醛基)，两个反应底物的立体化学也都不受影响。催化剂中的金属除了Pd之外，发现Mn、Ni和Cu也可以催化这个反应。使用催化剂量的锡也有报道。Stille交叉偶联反应14三、Stille交叉偶联反应的局限性伴随Stille交叉偶联反应的主要副反应是有机锡试剂的氧化自偶联，以及在较剧烈反应条件下，烯丙基和(Z)-烯烃基团部分有可能发生双键的迁移和异构化。Stille交叉偶联反应15四、机理（mechanism）尽管详细的机理仍存在一些争论(debate)，早在1979年，就用苄基卤代物和芳基卤代物的Stille交叉偶联反应提出了催化循环(catalyticcycle)。催化循环包含三步：1)氧化加成(oxidativeaddition)；2)转金属化(transmetallation)；3)还原消除(reductiveelimination)。有效的催化剂一般认为是原位生成的14电子的Pd(0)配合物。经常使用的是Pd(0)催化剂，比如，Pd(PPh3)4和Pd(dba)2，有加配体的也有不加配体的。然而，Pd(II)配合物，如Pd(OAc)2、PdCl2(MeCN)2、(PdCl2(PPh3)2、BnPdCl(PPh3)2等也经常用作催化剂的前体(precursor)，而实际上，起催化作用的仍是Pd(0)物种，Pd(II)被有机锡化合物或者先加进去的配体还原了。在催化循环中，转金属化是rds。有机锡试剂上的官能团对转金属化的速度大致上：炔基乙烯基芳基烯丙基~苄基烷基。因为烷基的迁移速度慢，因此可以用三丁基锡和三甲基锡试剂。Stille交叉偶联反应16Stille交叉偶联反应17五、应用Stille交叉偶联反应18Suzuki交叉偶联反应Suzuki交叉偶联反应19一、背景（Background）1979年，A.Suzuki和N.Miyaura报道了Pd催化的1-烯基硼化合物和芳基卤代物立体选择性地合成芳基化的(E)-烯烃。Pd催化有机硼化合物与有机氯化物或三氟甲磺酸酯(triflate,OTf)之间的交叉偶联形成新的C-C键的反应就称为Suzuki交叉偶联反应。这是当前非常有效并且通用的C-C成键的合成方法。Suzuki交叉偶联反应20二、Suzuki交叉偶联反应的优点(advantages)1、条件温和；2、许多硼酸(boronicacid)化合物有售；3、生成的无机副产物容易除去，反应适用于工业规模的工艺；4、硼酸是环境安全的，相比有机锡化合物毒性极小；5、底物能包容许多官能团，不怕水；6、交叉偶联反应通常具有立体选择性和区域选择性；7)sp3-杂化(hybridized)烷基硼也能够用B-烷基的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应实现。Suzuki交叉偶联反应21三、Suzuki交叉偶联反应的缺点（disadvantage）1、芳基卤代物通常反应较慢；2、由于溶剂溶解的氧导致自偶联的副产物；3、经常会有和膦偶联的称为生成；4、由于反应必须有碱存在才能进行，因此，光学活性的称为可能出现消旋(racemization)，或者发生Aldol缩合副反应。Suzuki交叉偶联反应22四、Suzuki交叉偶联反应的改进Suzuki偶联反应的改进包括：开发催化剂，使得不反应的芳基卤代物也能偶联；改善含sp3-杂化的烷基卤化物的反应；使用烷基、烯基、芳基和炔基的三氟硼酸酯替代硼酸。Suzuki交叉偶联反应23五、机理（Mechanism）Suzuki交叉偶联的反应机理和其他几个交叉偶联反应很像，有四个清楚的步骤：1)有机卤化物对Pd(0)的氧化加成形成Pd(II)物种；2)Pd上的阴离子和碱的阴离子交换(metathesis)；3)Pd(II)和烷基硼配合物之间的转金属化(transmetallation)；4)还原消除形成新的C-C单键，并再生Pd(0)催化剂。尽管有机硼酸不与Pd(II)配合物发生转金属化，但硼酸的配合物很快发生这样的转金属化。B原子和阴离子发生的第四个配键增加了烷基的亲核性，从而加速了和Pd(II)的转金属化步骤。空间位阻非常大(bulky)而且富电子的配体(比如P(t-Bu)3)增加了一些活性很差的芳基氯代物从而加速了氧化加成步骤。Suzuki交叉偶联反应24Suzuki交叉偶联反应25六、应用（Application）Suzuki交叉偶联反应26Sonogashira交叉偶联反应Sonogashiracross-couplingReaction27一、背景（Background）1975年的时候，K.Sonogashira及其合作者报道了在催化量的Pd(PPh3)2Cl2和CuI作用下，由乙炔气体与芳基碘化物或溴乙烯在温和的条件下合成对称的取代炔烃。同一年，R.F.Heck和L.Cassar的研究小组各自独立报道了类似的Pd催化过程，但是他们不用Cu助催化剂，反应条件也剧烈得多。端炔和芳基及乙烯基卤化物之间用Cu-Pd催化交叉偶联形成烯炔(enyne)的反应就称为Sonogashira交叉偶联反应，它也可以看作是Castro-Stephens偶联反应的催化版本。Sonogashira交叉偶联反应28二、Sonogashira交叉偶联反应的特点1、交叉偶联反应在室温或稍高于室温的温度下进行，这比Castro-Stephens偶联的反应条件要温和得多，是一大优点；2、使用催化量的Cu助催化剂，可以避免极易爆炸的炔铜(摇晃就可能引起爆炸)的处置；3、Cu(I)化合物可以用市售的CuI或CuBr，通常用底物的0.5-5mol%的助催化剂量；4、最好的Pd催化剂是Pd(PPh3)2Cl2orPd(PPh3)4；5、溶剂和试剂不需要严格干燥，然而，为了保持Pd催化剂的活性，溶剂的脱氧是必需的；Sonogashira交叉偶联反应29二、Sonogashira交叉偶联反应的特点（续）6、通常碱也同时用作溶剂，偶尔也用一个助溶剂；7、不论实验量的大小，反应总是进行得很好；8、偶联反应是立体选择性的，底物的立体化学在产物中保持；9、卤代物的反应活性顺序：I≈OTfBrCl；10、碘和溴的活性差异相当大，因此在溴存在下，仍选择性地与碘反应；Sonogashira交叉偶联反应30二、Sonogashira交叉偶联反应的特点（续）11、芳基和乙烯基卤代物能包容几乎所有的官能团。而底物炔如果带有共轭的拉电子基团(R2=CO2Me)将得到Michael加成产物；而炔丙基(propargylic)型的底物带有拉电子的基团(R2=CH2CO2Me或NH2)将重排成丙二烯(联烯，allenes)；12、由于反应底物可以带有很多的官能团，因此Sonogashira偶联反应适合于全合成中的一些复杂的中间体。sp2-C的卤化物和sp-C金属衍生物之间的交叉偶联也在其他的反应中有广泛的应用，比如，Negishi-,Stille-,Suzuki-,和Kumada等的交叉偶联反应。为了更好的调节官能团的因素，Negishi交叉偶联反应可能是Sonogashira反应最好的另一种选择。Sonogashira交叉偶联反应31三、Sonogashira交叉偶联反应的局限性1、芳基卤化物和空间位阻大的底物活性差，需要更高的反应温度；2、而在更高的反应温度下，端炔会发生副反应。Sonogashira交叉偶联反应32四、机理（Mechanism）Sonogashira交叉偶联反应也是氧化加成－还原消除机理。然而，催化物种的结构和CuI催化剂的真正作用仍然不是很清楚。反应从炔底物或额外的膦配体还原Pd(II)配合物产生配位不饱和的Pd