CTD 制剂申报资料撰写要求

国食药监注〔2010〕387号附件：化学药品CTD格式申报资料撰写要求CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）2.3.P.1剂型及产品组成（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。（2）如附带专用溶剂，参照上表格方式列出专用溶剂的处方。（3）说明产品所使用的包装材料及容器。2.3.P.2产品开发简要说明产品开发目标，包括剂型、规格的选择依据。2.3.P.2.1处方组成2.3.P.2.1.1原料药简述原料药和辅料的相容性试验结果。详细信息参见申报资料3.2.P.2.1.1（注明页码）。简要分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等等）及其控制。2.3.P.2.1.2辅料成分用量过量加入作用执行标准工艺中使用到并最终去除的溶剂简述辅料种类和用量选择的试验和/或文献依据。详细信息参见申报资料3.2.P.2.1.2（注明页码）。2.3.P.2.2制剂研究3.2.P.2.2.1处方开发过程处方的研究开发过程和确定依据参见申报资料3.2.P.2.2.1（注明页码）。以列表方式说明不同开发阶段（小试、中试、大生产）处方组成的变化、原因以及支持变化的验证研究。示例如下：处方组成变化汇总小试处方中试处方大生产处方主要变化及原因支持依据过量投料：过量投料的必要性和合理性依据。2.3.P.2.2.2制剂相关特性简要对与制剂性能相关的理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如：（1）口服固体制剂的溶出度：样品批号、对照药品批号和生产厂；溶出条件，取样点；比较结果。（2）有关物质：样品批号、对照药品批号和生产厂；测定及计算方法；比较结果。2.3.P.2.3生产工艺的开发生产工艺的选择和优化过程参见申报资料3.2.P.2.3（注明页码）。以列表方式说明从小试到中试直至放大生产过程的变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。示例如下：生产工艺变化汇总小试工艺中试工艺大生产工艺主要变化支持依据汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。示例如下：批分析汇总批号生产日期生产地点规模收率样品用途样品质量含量杂质其它指标2.3.P.2.4包装材料/容器项目包装容器配件注2包材类型注1包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号详细信息参见申报资料3.2.P.2.4（注明页码）。2.3.P.2.5相容性简述制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。详细信息参见申报资料3.2.P.2.5（注明页码）。2.3.P.3生产2.3.P.3.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。2.3.P.3.2批处方以表格的方式列出生产规模产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。成分用量过量加入作用执行标准工艺中使用到并最终去除的溶剂2.3.P.3.3生产工艺和工艺控制（1）工艺流程图：参见申报资料3.2.P.3.3（注明页码）。（2）工艺描述：按单元操作过程简述工艺（包括包装步骤），明确主要操作流程、工艺参数和范围。详细内容参见申报资料3.2.P.3.3（注明页码）。（3）主要的生产设备：参见申报资料3.2.P.3.3（注明页码）。（4）大生产的拟定规模：制剂单位/批（口服制剂等）或灌装前的溶液体积/批（溶液剂、注射剂等）。2.3.P.3.4关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。关键步骤确定及工艺参数控制范围确定资料参见申报资料3.2.P.3.4（注明页码）。中间体的质量控制参见申报资料3.2.P.3.4（注明页码）。2.3.P.3.5工艺验证和评价无菌制剂和采用特殊工艺的制剂：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--），参见申报资料3.2.P.3.5（注明页码）。其他制剂：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料3.2.P.3.5（注明页码）；或者，工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和批生产记录（编号：--，版本号：--）样稿参见申报资料3.2.P.3.5（注明页码），验证承诺书参见申报资料3.2.P.3.5（注明页码）。2.3.P.4原辅料的控制按下表提供相关信息：成分生产商批准文号质量标准工艺过程中溶剂的使用与去除2.3.P.5制剂的质量控制2.3.P.5.1质量标准按下述表格方式提供质量标准。如具有放行标准和货架期标准，应分别进行说明。质量标准详细信息参见申报资料3.2.P.5.1（注明页码）。检查项目方法放行标准限度货架期标准限度性状鉴别降解产物溶出度含量均匀度/装量差异残留溶剂水分粒度分布无菌细菌内毒素其他含量2.3.P.5.2分析方法列明各色谱方法的色谱条件：降解产物、残留溶剂、含量等。列明溶出度检查的溶出条件、定量方法等。分析方法详细信息参见申报资料3.2.P.5.2（注明页码）。2.3.P.5.3分析方法的验证以表格形式逐项总结验证结果。示例如下：有关物质方法学验证结果项目验证结果专属性辅料干扰情况；已知杂质分离；难分离物质对分离试验；强制降解试验；……线性和范围针对已知杂质进行定量限、检测限准确度针对已知杂质进行精密度重复性、中间精密度、重现性等溶液稳定性耐用性色谱系统耐用性、萃取（提取）稳健性详细信息参见申报资料3.2.P.5.3（注明页码）。2.3.P.5.4批检验报告三个连续批次（批号：）的检验报告参见申报资料3.2.P.5.4（注明页码）。2.3.P.5.5杂质分析以列表的方式列明产品中可能含有的杂质。示例如下：杂质情况分析杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准详细信息参见申报资料3.2.P.5.5（注明页码）。2.3.P.5.6质量标准制定依据质量标准制定依据参见申报资料3.2.P.5.6（注明页码）。2.3.P.6对照品药典对照品：来源、批号。自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果。2.3.P.7稳定性2.3.P.7.1稳定性总结（1）试验样品批号规格原料药来源及批号生产日期生产地点批量内包装材料（2）研究内容常规稳定性考察结果项目放置条件已完成的考察时间（计划考察时间）影响因素试验高温高湿光照其它加速试验中间条件试验长期试验其它试验使用中产品稳定性研究结果项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证研究结果配伍稳定性多剂量包装产品开启后稳定性制剂与用药器具的相容性试验其它试验2.3.P.7.2上市后的稳定性承诺和稳定性方案详细信息参见申报资料3.2.P.7.2（注明页码）。基于目前稳定性研究结果，拟定包装材料、贮藏条件和有效期如下：拟定内包材拟定贮藏条件拟定有效期对说明书中相关内容的提示2.3.P.7.3稳定性数据按以下例表简述研究结果，详细信息参见申报资料3.2.P.7.2（注明页码）。考察项目方法及限度（要求）试验结果性状目视观察，应符合质量标准的规定在0至18月考察期间，各时间点均符合规定降解产物HPLC法，杂质A不得过0.3%，其他单一杂质不得过0.1%，总杂质不得过0.8%在0至18个月考察期间，杂质A最大为0.15%，单一杂质最大为0.08%，总杂质最大为0.4%，未显示出明显的变化趋势溶出度45min不低于80%在0至18个月考察期间，各时间点均符合规定，未显示出明显的变化趋势含量HPLC法，5.0%～05.0%在0至18个月考察期间，含量变化范围为99.8%（最低值）至101.2%（最大值），未显示出明显的变化趋势说明：对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，除按照“CTD格式申报资料撰写要求”整理、提交药学部分的研究资料和图谱外，还应基于申报资料填写本表，并提交电子版。本表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。本表的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”。CTD格式申报资料撰写要求（制剂）一、目录3.2.P.1剂型及产品组成3.2.P.2产品开发3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药3.2.P.2.1.2辅料3.2.P.2.2制剂3.2.P.2.2.1处方开发过程3.2.P.2.2.2制剂相关特性3.2.P.2.3生产工艺的开发3.2.P.2.4包装材料/容器3.2.P.2.5相容性3.2.P.3生产3.2.P.3.1生产商3.2.P.3.2批处方3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制3.2.P.3.5工艺验证和评价3.2.P.4原辅料的控制3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.1质量标准3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.3分析方法的验证3.2.P.5.4批检验报告3.2.P.5.5杂质分析3.2.P.5.6质量标准制定依据3.2.P.6对照品3.2.P.7稳定性3.2.P.7.1稳定性总结3.2.P.7.2上市后的稳定性研究方案及承诺3.2.P.7.3稳定性数据二、申报资料正文及撰写要求3.2.P.1剂型及产品组成（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。（2）如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。（3）说明产品所使用的包装材料及容器。成分用量过量加入作用执行标准工艺中使用到并最终去除的溶剂3.2.P.2产品开发提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性，具体为：3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。3.2.P.2.1.2辅料说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。3.2.P.2.2制剂研究3.2.P.2.2.1处方开发过程参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）以及与对照药品的质量特性对比研究结果（需说明对照药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。如生产中存在过量投料的问题，应说明并分析过量投料的必要性和合理性。3.2.P.2.2.2制剂相关特性对与制剂性能相关的理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如有关物质等。如为口服固体制剂，需提供详细的自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子的比较方式。3.2.P.2.3生产工艺的开发简述生产工艺的选择和优化过程，重点描述工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究