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---他汀:抗动脉粥样硬化的基石赵水平中南大学湘雅二医院动脉粥样硬化发病因素两个基本因素:LDL巨噬细胞炎症介质放大效应AS发生必备因素:LDL和单核/巨噬细胞(Nature2008)动脉粥样硬化发生机制:2008Nature胆固醇升高是冠心病致病性危险因素动物试验流行病学调查高胆固醇血症相关基因研究大规模临床试验结果早期降脂一级预防(1960-1990)-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.*治疗组和对照组的变化净差(P值指事件).TC*CHD事件*N=入选病例数.WHO:安妥明N=15,745,P0.05Oslo:饮食/戒烟N=1,232,P=0.02Upjohn:降胆宁N=2,278,P0.02LRC-CPPT:消胆胺N=3,806,P0.05HHS:吉非罗齐N=4,081,P0.02早期降脂二级预防试验(1960-1990)LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.N=入选人数;ns=无显著性差异.-6-9-10-13-13-29-23-35-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50TC*CHD事件*CDP:烟酸(n=1,119)N=8,341,P=nsCDP:安妥明(n=1,103)N=8,341,P=nsStockholm:安妥明+烟酸,N=555,P=nsPOSCH:回肠旁路术N=838,P0.001%*治疗组和对照组的变化净差(P值指事件).早期降脂临床试验结果小结降低TC(LDL-C):冠心病事件明显下降。冠心病死亡有下降的趋势。非心血管性疾病所致死亡有所增加。总死亡率无下降或稍有增加。为什么会出现这种现象?•真正原因不清楚?•可能与下列因素有关:–因为没有好的降血脂药物,胆固醇降低幅度不够–降脂药物的不良反应–混杂因素的干扰当前常用调脂药物他汀类-以降低胆固醇、LDL为主胆固醇吸收抑制剂-抑制胆固醇吸收贝特类-以降低TG为主烟酸类-降低LDL,降低TG,并升高HDL调脂药物系统分析30年间有关降胆固醇治疗影响冠心病死亡率的所有随机对照研究结果:共计63个临床试验,涉及17万余名受试者。(ArteriosclerThrombVascBiol1999;19:187)依降脂治疗方法分7大类干预组:1.他汀类药物组(13个试验)2.烟酸类药物组(2个试验)3.贝特类药物组(12个试验)4.胆酸鳌合剂类药物组(8个试验)5.n-3脂肪酸类药物组(3个试验)6.激素类药物组(8个试验)7.饮食控制治疗组(16个试验)荟萃分析的结果:(1)他汀类干预组中具有最大降胆固醇的效应(平均22.9%,范围12.8%-32.0%)(2)只有他汀类干预组冠心病死亡率明显降低•他汀类药物组冠心病死亡的相对危险比为0.69•非他汀类试验组,冠心病死亡的危险比率为1.03。(3)只有他汀类组能显著降低总死亡率•他汀类药物组各种死亡原因危险比为0.79(95%CI0.71-0.89)。•非他汀类组总死亡率的危险比为1.03(95%CI值0.86-1.25),二者相比较具有显著性差异(P=0.02)。二十世纪末,美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价:“他汀是一类神奇的药物,其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病,对冠心病患者要充分应用这类药物。“•减少主要冠脉事件•减少冠心病死亡率•减少冠脉手术(PTCA/CABG)需求•减少中风•减少总死亡率丰富循证依据表明:应用他汀类药物治疗明确获益针对特定的高危患者群,使他汀应用范围更广泛–ACS,老年人,糖尿病,高血压不仅仅与安慰剂对照–与常规治疗或活性药物对照早期研究与安慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT-LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ2005TNTIDEAL在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用他汀奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位二十世纪90年代:二级预防•稳定型CHD:4SCARELIPIDGREACE•ACS:MIRACL•PTCA/CABG:VERTPostCABG•无CHD–高胆固醇血症WOSCOPS–正常胆固醇水平AFCAPS/TEXCAPS•无CHD+危险因素–高血压ASCOT/ALLHAT–糖尿病CARDS•特殊人群–胆固醇水平低的高危患者HPS–老年人群PROSPER–年轻人群LIPIDS–普通人群ALLIANCE二十世纪90年代:一级预防及特殊人群新千年:二级预防•CHD–稳定型–他汀低剂量vs高剂量TNT,IDEAL,SEARCH–临床实践GREACE-亚组–心衰CORONA/GISSIHF•CHD–ACS–他汀低剂量vs高剂量PROVEIT;A-Z–PCI围手术期ARMYDA–RECAPTURENAPLESII•卒中–正常胆固醇水平SPARCL•无CHD–高CRP水平JUPITER–亚洲人群J-LIT.MEGA•特殊人群–肾脏疾病4D,AURORA–主动脉瓣狭窄SEAS新千年:一级预防及特殊人群11%阿托伐80mgVs辛伐20-40mg17%5045303555ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389;LewisSJetal.AnnInternMed.1998;129:681689;LIPIDStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357;HPSCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22;AthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228;KorenMJetal.JAmCollCardiol.2004;44:1772-1779.Primaryendpoints:4S=totalmortality;CARE=5-yeareventratesofmajorcoronaryevents(coronarydeath,nonfatalMI,angioplasty,orbypasssurgery)andstroke;LIPID=CHDmortality;HPS=mortalityandfatalandnonfatalvascularevents;GREACE=death,nonfatalMI,unstableangina,congestiveheartfailure,revascularization,andstroke;ALLIANCE=timetofirstcardiacevent.0525201510辛伐20-40mg普伐40mg普伐40mg辛伐40mg阿托伐10-80mgvs常规治疗阿托伐10-80mgvs常规治疗4030%32%24%24%51%4SCARELIPIDHPSGREACEALLIANCE未特别说明,对照组均为安慰剂在二级预防中,他汀能显著降低心脏事件风险阿托伐80mgvs10mg22%TNTIDEAL普伐40mg302520151035在一级预防中,他汀能显著降低心血管事件风险ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301-1307;DownsJRetal.JAMA.1998;279:1615-1622;ShepherdJetal.Lancet.2002;360:1623-1630;HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22;ALLHATOfficers.JAMA.2002;288:2998-3007;SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149-1158;ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.Primaryendpoints:WOSCOPS=combinationofnonfatalMI,ordeathfromCHDasafirstevent;AFCAPS/TexCAPS=firstacutemajoreventdefinedasfatalornonfatalMI,unstableangina,orsuddencardiacdeath;PROSPER=compositeofcoronarydeath,nonfatalMI,andfatalornonfatalstroke;HPS=mortalityandfatalornonfatalvascularevents;ALLHAT=all-causemortality;ASCOT=nonfatalMIandfatalCHD;CARDS=timetofirstoccurrenceofacutecoronaryheartdiseaseevents,coronaryrevascularization,orstroke.4005辛伐40mg洛伐20-40mg普伐40mg辛伐40mg阿托伐10mg阿托伐10mg1%37%36%27%15%37%31%WOSCOPSAFCAPSPROSPERHPSALLHATASCOT-LLACARDSvs.安慰剂瑞舒伐20mg44%JUPITER2005CTT:他汀治疗显著降低各种心血管事件Lancet2005;366:1267–78LDL-C每降低1mmol/L主要心血管事件↓21%(P0.0001)2005CTT:他汀治疗显著降低心血管死亡风险Lancet2005;366:1267–78冠心病死亡↓19%(P0.0001)LDL-C每降低1mmol/L:所有心血管死亡↓17%(P0.0001)所原因死亡↓12%(P0.0001)2008CTT-DM:他汀治疗显著降低糖尿病患者心血管事件风险Lancet2008;371:117–25LDL-C每降低1mmol/L,糖尿病患者主要心血管事件↓21%(P0.0001)2008CTT-DM:他汀治疗显著降低糖尿病心血管死亡风险Lancet2008;371:117–25LDL-C每降低1mmol/L:所有心血管死亡↓13%(P=0.008)全因死亡↓9%(P=0.02)201510SchwartzGGetal.JAMA.2001;285:1711-1718;CannonCPetal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504;deLemosJAetal.JAMA.2004;292:1307-1316.16%在ACS患者中,他汀能显著降低心血管事件风险Primaryendpoints:MIRACL=death,nonfatalacuteMI,cardiacarrestwithresuscitation,orrecurrentsymptomaticmyocardialischemiawithobjectiveevidenceandrequiringemergencyrehospitalization;PROVEIT=timefromrandomizationtofirstoccurrenceof:deathfromanycause,MI,documentedunstableanginarequiringrehospitalization,revascularizationwitheitherpercutaneouscoronaryinterventionorcoronary-arterybypassgrafting,andstroke;AtoZ=compositeofCVdeath,nonf
本文标题:他汀--抗动脉粥样硬化的基石
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