药物化学_北大05

传出神经系统乙酰胆碱N胆碱受体无神经节乙酰胆碱N胆碱受体去甲肾上腺素乙酰胆碱乙酰胆碱肾上腺素能受体M胆碱受体N胆碱受体效应器骨骼肌神经节神经节自主神经运动神经CNS传出神经系统药物的作用环节肾上腺素能药物adrenergicdrugs第一节去甲肾上腺素的生物合成、代谢及作用第二节肾上腺素受体激动剂第三节肾上腺素受体拮抗剂去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺和肾上腺素的生物合成(S)-(-)-Tyrosine(L)(S)-(-)-Dopa(L)(R)-(-)-Norepinephrine(L)HOCOOHNH2HOHOCOOHNH2tyrosine-3-monooxygenase(tyrosinehydroxylase)aromaticL-aminoaciddecarboxylaseHOHONH2dopamine-hydroxylaseHOHOOHNH2phenylethanolamine-N-methyltransferaseHOHOOHHNCH3Dopamine(R)-(-)-Epinephrine(L)NE的生物合成、贮存、释放和摄取NE的代谢NH2HOHOOHCHOHOHOOHHOCH3OOHNH2CHOHOCH3OOHCH2OHHOHOOHCOOHHOHOOHCOOHHOCH3OOHCH2OHHOCH3OOHMAOCOMTMAOCOMTARADADARCOMTCOMTNorephephrine肾上腺素受体肾上腺素受体分为两大类a受体：a1（a1A，a1B，a1D）a2（a2A，a2B，a2C）受体：1，2，3肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、G蛋白、效应器酶系或离子通道。不同的肾上腺素受体亚型偶联的G蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第二信使物质也不同M受体激活后的信号转导aGDPaGTPaGTP+aGDP+GDPGTPAChreceptorPiasubunitGTPaseactivityphospholipaseCadenylylcyclaseCa2+channelcAMPcGPMIPDGCa2+effectorsecondmassengers受体G蛋白酶和离子通道第二信使组织分布功能a1Gq磷脂酶CDAGIP3血管及泌尿生殖系平滑肌收缩Gq磷脂酶D肝脏糖元生成，糖异生Gq,Gi/Go磷脂酶A2肠道平滑肌超极化，松弛Gq?Ca2+通道心脏增强收缩力，心率加快a2Gi1,2,or3腺苷酸环化酶cAMP胰岛细胞减少胰岛素分泌Gi(subunits)K+通道血小板聚集GoCa2+通道（L-和N-型）神经末梢减少NE分泌?PLC,PLA2血管平滑肌收缩1Gs腺苷酸环化酶cAMP心脏增强收缩力，加快心率L-型Ca2+通道肾小球旁细胞增加肾素分泌2Gs腺苷酸环化酶cAMP平滑肌松弛骨骼肌糖元生成，K+摄取肝脏糖元生成，糖异生3Gs腺苷酸环化酶cAMP脂肪细胞脂肪分解肾上腺素受体亚型第二节肾上腺素受体激动剂adrenergicreceptoragonists拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimetics），拟交感胺（sympathomimeticamines）和儿茶酚胺（catacholamines）等。直接作用药间接作用药混合作用药adrenergicreceptoragonistsa1受体激动剂：升高血压和抗休克a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压中枢a2受体激动剂：降血压1受体激动剂：强心和抗休克2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症a-受体激动剂a-和-受体激动剂a1-和a2-受体激动剂a1-受体激动剂a2-受体激动剂这些药物绝大部分具有苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉的基本结构，区别在于苯环上羟基、取代胺基和侧链上取代基的变化。a-和-受体激动剂HOHNOHHOCH3CH3HNOHCH3CH3NH2OHHOHONH2肾上腺素Epinephrine麻黄碱Ephedrine苯丙醇胺Phenylpropanolamine多巴胺Dopaminea1-和a2-受体激动剂HONH2OHHOCH3NH2OHHO(H3C)3CCH3NNHCH3NNH去甲肾上腺素Norepinephrine间羟胺Metaraminol四氢唑啉Tetrahydrozoline噻洛唑啉Xylometazolinea1-受体激动剂HOHNOHCH3CH3NH2OHH3COOCH3HNOHHOCH3HONH2OH去氧肾上腺素Phenylephrine甲氧明Methoxamine昔奈福林Synephrine去甲苯福林Norfenefrinea2-受体激动剂(H3C)3COHCH3CH3HNNHNClNNHClHOHOCH3COOHH2NClONHNH2ClNH羟甲唑啉Oxymetazoline（外周）可乐定Clonidine（中枢）甲基多巴Methyldopa（中枢）胍法新Guanfacine（中枢）a-受体激动剂代谢稳定性易氧化性手性药物构型制备HNR2OHRHOHOa*1.肾上腺素2.麻黄碱HOHNOHHOCH3CH3HNOHCH3肾上腺素Epinephrine麻黄碱EphedrineEpinephrine的代谢HOHOHNOHCH3HOHNOHCH3OCH3HOHOCHOOHHOCHOOHCH3OHOHOOHCH2OHHOHOOHCOOHHOOHCH3OCH2OHHOOHCH3OCOOHARADADARMAOMAOCOMTCOMTCOMTCOMTEpinephrine的易氧化性CHHNHOHOOHRCHHNOOOHRCHNOOOHRCHNO-OOHRCHNOOOHRnR=H,CH3,CH(CH3)2[O]-H2加热时间、pH、温度及抗氧剂对Epinephrine氧化速度的影响加热时间h温度℃加热后Epinephrine含量％pH3.9pH4.2pH4.5肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素Na2SO3Na2SO3Na2SO3310091959195919511589908784878712069818385678061008790919487911157481808978861205467697450680.5115－－9595－－Epinephrine的前药OHNOHOCH3OH3CCH3H3COH3CCH3H3C地匹福林Dipivefrin：稳定性增强透膜吸收改善作用时间延长治疗开角型青光眼-碳的构型翻转-碳以R-构型为活性体S-(+)-EpinephrineR-(-)-Epinephrine:OH2H+-H+CH3HOHON+H2OHCH3HOHONH2+H2O+HCH3HOHONH2+HOH2+CH3HOHONH2+OH肾上腺素受体激动剂与其受体的三点结合模式NCH3HHCH2COHHOHOHX阴离子部位受体未接触部位平面区XNCH3HHCH2CHOHOHOH阴离子部位受体平面区Epinephrine的合成：手性拆分HOHOHNOHCH3R-(-)-EpinephrineHOHOHOHOClOPOCl3,ClCH2COOHCH3NH2,HClHOHOHNCH3OHH2/Pd-CNH3d-(CHOHCOOH)2.HClHOHOOHNCH3.HClHOHOHNOHCH3Ephedrine的特点属于混合作用型药物苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。口服有效。a-碳上带有一个甲基，因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但a-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。有两个手性中心CH3HNOHCH3Ephedrine的立体异构体•（-）Ephedrine的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。•-碳构型反转的伪麻黄碱（+）Pseodoephedrine（1S2S），没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。HNCH3OHCH3HNCH3OHCH3HNCH3OHCH3HNCH3OHCH3(-)-麻黄碱(-)-Ephedrine(1R2S)(+)-麻黄碱(+)-Ephedrine(1S2R)(-)-伪麻黄碱(-)-Pseudoephedrine(1R2R)(+)-伪麻黄碱(+)-Pseudoephedrine(1S2S)Ephedrine的制备目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。CH3HNOHCH3HOHCH3OHO+啤酒酵母CH3NH2HOHNCH3CH3H2/Pd-CSaccharose-受体激动剂1-和2-受体激动剂：副反应大1-受体激动剂：主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。用作强心药。2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。1-受体激动剂：多巴酚丁胺DobutamineS(-)：a1、1-受体激动剂R(+)：a1-受体阻断剂，弱1-受体激动活性外消旋体：1-激动效应。Dobutamine易被COMT代谢失活，作用时间短，不能口服。主要用于治疗心脏手术后的排出量低的休克或心肌梗死并发心力衰竭HOHOHNCH3OHHOHONH22-受体激动剂N上取代基对a-和-受体效应的相对强弱有显著影响。使-效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。2-受体激动剂OHHNCH3CH3HOCH3HOOHHNCH3CH3CH3F3CClH2NNCH3NNCH3ONHNOHOHHOOHNHOCH3OHOH沙丁胺醇Salbutamol马布特罗Mabuterol瑞普特罗Reproterol利托君Ritodrine2-受体激动剂前药酯酶OHHNCH3CH3COCH3COOH3COH3COHHNCH3CH3HOCH3HO比托特罗Bitolterol可尔特罗ColterolN上取代基对a-和-受体效应的影响HOHOCHOHCH2NHRRHCH3CH2CH3CH(CH3)2C(CH3)2CH2Pha-receptoractivity-receptoractivity100200600.2510010002000400065000a-blocking苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系-苯乙胺的基本结构以其它环状结构代替苯环，外周作用仍保留，但中枢兴奋作用降低a碳上若带有一个甲基，外周拟肾上腺素作用减弱，而中枢兴奋作用增强，作用时间延长以两个碳原子的长度为最佳，碳链延长或缩短均使作用降低N上取代基对a和受体效应的相对强弱有显著影响。取代基由甲基到叔丁基，a受体效应减弱，受体效应增强，且对2受体的选择性也提高。N上双烷基化使活性大为降低，毒性增大。苯环上酚羟基使作用增强,尤以3-,4-位羟基最明显a*XHNOHR1R2-碳上通常带有羟基，其绝对构型以R构型为活性体第三节肾上腺素受体拮抗剂adrenergicreceptorantagonists非选择性a-受体拮抗剂选择性a1-受体拮抗剂非选择性-受体拮抗剂选择性1-受体拮抗剂非选择性a-受体拮抗剂NHNNCH2HOCH3NNNOCH3Cl酚妥拉明Phentolamine妥拉唑啉Tolazoline酚苄明Phenoxybenzamine选择性a1-受体拮抗剂舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌的作用，临床上用于治疗高血压和良性前列腺增生症，降压时不引起反射性心动过速。NNCH3OCH3ONH2NNC