23作用于RAS药物8版

1第二十三章肾素-血管紧张素系统药理2构成：肾素、血管紧张素及受体功能：调节心血管系统的生理功能参与高Bp、心肌肥大、心衰病理过程。存在：体液系统局部组织第一节肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem,RAS)10肽9肽7肽14肽8肽氨肽酶B血管紧张素原（肝脏产生）肾素血管紧张素ⅠACE血管紧张素ⅡAT受体Renin-angiotensinsystem(RAS)AT1受体AT2受体糜酶旁路???血管紧张素Ⅰ血管紧张素原血管紧张素转换酶（ACE）（激肽酶Ⅱ）AT2血管紧张素Ⅱ效应AT1肾素13第二节血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI）14卡托普利1981年第一个被批准应用现已批准上市ACEI有17种依那普利赖诺普利贝那普利福辛普利15ACEI化学结构与分类与Zn2+结合的基团举例巯基(SH)卡托普利羧基(COOH)依那普利雷米普利赖诺普利磷酸基(POO-)福辛普利16(b)(a)Zn2＋HCH3⊕OOHSCH2CHCNCO卡托普利(a)必须结合部位；(b)辅助结合部位卡托普利与ACE结合示意图ACEACE是由1306个AA构成的含Zn2+的金属蛋白水解酶17活性药与前药ACEI与ACE的Zn2+结合的基团必须为-SH或-COOH或-POOH许多ACEI为前药(prodrug)依那普利→依那普利酸福辛普利→福辛普利酸注：体外实验须用活性型。18【药理作用机制】AngⅠAngⅡ缓激肽失活ACEACEIAngⅡ↓缓激肽↑191、AngⅡ减少★Bp↓、抑制心血管肥大增生（肾素↑、糜酶途径）2、缓激肽增多★血管扩张Bp↓、抗血小板聚集、抑制心血管的增生肥厚重构。3、保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化①减轻血管内皮损伤，恢复内皮细胞依赖性血管舒张作用②抗氧化作用，降低脂质过氧化。【药理作用】204、抗心肌缺血与心肌保护作用（与激动激肽B2受体有关）5、提高对胰岛素的敏感性（缓激肽介导）6、阻止心血管病理性重构7、保护肾脏，阻止肾功能损伤（肾出球小动脉扩张肾小球囊内压↓）1、治疗高血压（肾素水平高好）伴有心衰、糖尿病、肾病高血压首选（阻止或逆转心血管的重构，心脑肾保护作用）2、治疗充血性心力衰竭与心肌梗死（ACEI能降低心梗并发心衰的病死率）3、肾病（糖尿病性及其他）【临床应用】1、一般反应：胃肠道、CNS2、首剂低血压3、干咳，偶有支气管痉挛★（缓激肽↑、PG↑、P物质↑）4、高血钾（醛固酮减少→钾、钠交换减弱）5、低血糖（胰岛素的敏感性增加）【不良反应】轻236、致畸胎、胎儿发育不良甚至死胎；经乳汁分泌。7、肾功能的损伤（发生在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双肾血管病患者）8、血管神经性水肿9、含-SH：味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏24常用ACEI的特点卡托普利1、口服F高，起效快，但短（8~12h)2、含-SH自由基清除3、高血压、心衰、心梗和糖尿病肾病（唯一）4、毒性小禁用于双侧肾动脉狭窄患者其他：依那普利赖诺普利贝那普利福辛普利---作用慢、强、长25美国FDA先后批准应用的有氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦、坎替沙坦他索沙坦、依普沙坦、替米沙坦第三节AT1受体拮抗药（AT1receptorblocker，ARB）261、阻滞AT1受体①血管扩张和醛固酮↓→Bp↓②阻止心血管增殖肥大与重构2、反馈性肾素↑→AngⅡ↑激动AT2受体激活缓激肽—①扩张血管→Bp↓②抗血小板聚集③抗心血管增生肥大【药理作用】受体水平阻断RAS的作用临床应用：主要用于治疗高血压27血管紧张素系统血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡAT1受体收缩血管释放醛固酮促细胞增殖肥大AT2受体释放NO部分对抗AT1受体作用ACE激肽系统激肽原缓激肽失活扩张血管降低血压糜酶旁路肾素NO,PGI2AT1受体拮抗剂28ACEI与ARB特点比较ARB1、完全阻滞ACE和非ACE途径生成的AngII与受体结合2、只阻滞AT1受体效应，不影响AT2受体3、不影响缓激肽系统4、无胰岛素增敏效应5、不发生咳嗽6、无AngII逃逸ACEI1、只阻滞ACE途径生成的AngII2、抑制AT1、AT2受体效应3、加强缓激肽系统作用4、有胰岛素增敏效应5、咳嗽相对常见6、有AngII逃逸1、ACEI的作用机制、药理作用、临床应用及不良反应。2、ARB的作用和应用。3、ACEI与ARB特点的比较。复习题：