吗替麦考酚酯在风湿免疫及肾脏疾病的临床应用

吗替麦考酚酯在风湿免疫及肾脏疾病的临床应用肾三病区肾三病区第一代50-70’S第二代80-90’S新型90’S至今糖皮质激素泼尼松、泼尼松龙等钙调磷酸酶抑制剂硫唑嘌呤Aza环孢菌素他克莫司（FK506，不良反应明显减少）抗增殖及抗代谢药雷帕霉素吗替麦考酚酯MMF（不良反应少，可协同钙调抑制剂）烷化剂：环磷酰胺抗体制剂抗淋巴细胞球蛋白，CD3单克隆抗体等免疫抑制剂的发展及分类乔国芬、娄建石主编，2010年第2版《药理学》；第十七届国际器官移植大会肾三病区传统免疫抑制剂与新型免疫抑制剂•疗效经典确切•价格便宜•非特异性作用•毒副作用明显•特异性作用•疗效确切•毒副作用较少•价格较高肾三病区•1896年，从青霉菌中分离•20世纪60年代，作为抗肿瘤药物进行研究•80年代，作为低毒的免疫抑制剂，尝试治疗自身免疫疾病•90年代，麦考酚酸酯FDA获批，用于肾移植后抗排异治疗•2000年以来，众多临床研究显示：对于多种自身免疫性疾病，尤其针对重度、难治、复发病例，或不能耐受传统免疫抑制剂的患者具有良好的临床疗效。新型免疫抑制剂-吗替麦考酚酯(国产MMF）高特异性抑制淋巴细胞增殖，系统不良反应少肾三病区霉酚酸酯（MMF）●是霉酚酸(MPA)2-乙基酯类衍生物。MPA是MMF的活性代谢产物，可以非选择性、可逆性抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)，该酶是鸟嘌呤核苷酸(GTP)从头合成的关键酶，活化的B、T淋巴细胞依赖嘌呤的从头合成，其它细胞可通过补救途径。肾三病区●MMF能选择性抑制T、B淋巴细胞增殖，抑制细胞毒T细胞生成，抑制B淋巴细胞生成抗体。●MMF还可通过耗竭甘露糖和岩藻糖转移至糖蛋白所需的GTP而下调粘附分子(P-选择素、E-选择素)，抑制粘附分子与其配体结合，从而抑制白细胞与内皮粘附而穿过内皮层，又能抑制内皮细胞增生和血管生成作用，对血管炎性病变更有治疗作用；●抑制系膜细胞增殖及炎症细胞浸润，减轻肾损伤。肾三病区吗替麦考酚酯的作用机理高特异性抑制T、B淋巴细胞的增殖抑制黏附分子的活性，从而减少淋巴细胞和单核细胞在炎症组织中的聚集抑制动脉平滑肌细胞、纤维母细胞和内皮细胞的增殖Sintchaketal.,Immunopharmacology47,163-184Resource:AnthonyC.Allisonetal.Immunopharmacology47(2000)85-118抑制免疫反应，减少免疫反应对自身组织的损伤肾三病区吗替麦考酚酯的高特异性作用PRPPPRPPIMPXMPGMPDNA/RNAGMPDNA/RNAXMPHGPRTIMPDH-IIMPDH-IIMPAMMF淋巴细胞其他体细胞经典合成途径补救合成途径××PRPP:5-磷酸核糖-1-焦磷酸核糖IMP:次黄嘌呤核苷酸XMP:黄嘌呤核苷酸HGPRT:磷酸核糖转移酶IMPDH：次黄嘌呤核苷酸脱氢酶4-5倍水解OrvisAK,WessonSK,BrezaTS,etal.Mycophenolatemofetilindermatology.JAmAcadDermatol2009;60:183-99.陈朝生.新型免疫抑制剂麦考酚酯酸.中国新药与临床杂志2000;19(1):51-3.。乔国芬,娄建石.主编.《药理学》第2版.北京大学医学出版社2010,245.肾三病区毒性/免疫抑制剂糖皮质激素环磷酰胺硫唑嘌呤环孢素A他克莫司吗替麦考酚酯肾毒性－+－++++－肝毒性－+++++－高血压+－－++－高血脂+－++++－高血糖+－－+++－骨髓抑制－+++－－+其他骨质疏松生殖毒性/泌尿道症状神经毒性神经毒性感染，腹泻KDIGOClinicalPracticsGuidelinefortheCareofkidneyTransplantRecipients.AmJTransplant2009;9(Suppl3):S15.吗替麦考酚酯：系统不良反应少肾三病区吗替麦考酚酯的不良反应感染：大剂量MMF治疗过程中可合并各种细菌感染胃肠道症状骨髓抑制一过性肝酶升高肾三病区临床应用MMF吗替麦考酚酯系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、幼年型类风湿性关节炎等狼疮肾炎、微小病变型肾病、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病、膜性肾病、系统性血管炎肾损害等肝肾移植抗排异：风湿免疫肾病移植肾三病区风湿免疫疾病治疗的指南推荐中华医学会风湿病学分会：《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》2010：推荐吗替麦考酚酯（MMF）治疗重型系统性红斑狼疮（SLE），常用剂量为1-2g/dbid.中华医学会风湿病学分会.系统性红斑狼疮诊断及治疗指南.中华风湿病学杂志2010;14(5):342-6.肾三病区ACR：《狼疮性肾炎筛查、治疗、管理指南》2012：III/IV型LN治疗流程治疗狼疮性肾炎（LN）GC：糖皮质激素；AZA：硫唑嘌呤；CTX：环磷酰胺MMF（2-3）g/d，持续6个月GC静脉冲击治疗3天后改用泼尼松（0.5-1）mg/kg/d，并于数周内逐渐减少至最低有效剂量（如出现新月体则改为1mg/d/kg）MMF（1-2）g/d或AZA2mg/kg/d+每日低剂量GCCYC（高或低剂量）+GC静脉冲击治疗后改为每日应用维持治疗MMF（1-2）g/d或AZA2mg/kg/d+每日低剂量GC利妥昔单抗或钙调神经磷酸酶抑制剂+GC+改善未改善改善未改善HahnBH,McMahonMA,WilkinsonA,etal.AmericanCollegeofRheumatologyguidelinesforscreening,treatment,andmanagementoflupusnephritis.ArthritisCareRes2012;64(6):797-808.肾三病区ACR：《狼疮性肾炎筛查、治疗、管理指南》2012：V型LN治疗流程[无增殖改变伴肾性蛋白尿（3g/24h)]GC：糖皮质激素；AZA：硫唑嘌呤；CTX：环磷酰胺MMF（2-3）g/d，持续6个月泼尼松（0.5-1）mg/kg/d，持续6个月MMF（1-2）g/d或AZA2mg/kg/dCYC静注（500-1000mg/m2）每月1次共6次+GC静脉冲击治疗后改用泼尼松（0.5-1）mg/kg/d+改善未改善HahnBH,McMahonMA,WilkinsonA,etal.AmericanCollegeofRheumatologyguidelinesforscreening,treatment,andmanagementoflupusnephritis.ArthritisCareRes2012;64(6):797-808.治疗狼疮性肾炎（LN）肾三病区减少难治性SLE的疾病活动程度21名接受过CTX、AZA、甲氨蝶呤（MTX）治疗但疾病活动性尚未得到控制的SLE患者，接受MMF治疗，初始剂量为0.5g/d，最大剂量可增至2g/d,中位随访时间为14个月。KarimMY,AlbaP,CuadradoMJ,etal.Mycophemolatemofetilforsystemiclupuserythemastosusrefractorytootherimmunosuppressiveagents.Rheumatology2002;41:876-82.肾三病区降低LN的蛋白尿13名CTX治疗后复发或抵抗的严重LN患者，接受MMF治疗，起始剂量为0.5-2g/d，最大剂量可增至1.0-2.5g/d，平均治疗时间为12.9个月。*P0.05，vs.MMF组治疗前；#P0.05，vs.对照组治疗后DooleyMA,CosioFG,NachmanPH,etal.MycophenolatemofetilTherapyinLupusNephritis:ClinicalObservations.JAmSocNephrol1999;10:833–9.肾三病区改善复杂性类风湿性关节炎（RA）的症状75名RA活动期患者，随机分为两组，治疗组接受MMF1.5g/d+泼尼松10mg/d治疗，对照组接受淀粉赋形剂+泼尼松10mg/d治疗，治疗3周，试验前后分别检测血清中类风湿因子（RF）等指标。薛国菊,适燕笙.霉酚酸酯治疗类风湿关节炎临床疗效分析.中国医院药学杂志2005;25(11):1053-4.肾三病区《肾小球肾炎临床实践指南》2012：推荐吗替麦考酚酯（MMF）治疗多种肾脏疾病成人微小病变型（反复复发和激素依赖）不能耐受糖皮质激素(GC)、环磷酰胺（CTX）和钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）者，推荐MMF0.5-1g/dbid，治疗1-2年特异性局灶节段性肾小球硬化（激素抵抗）不能耐受环孢素（CsA）者，推荐MMF和大剂量地塞米松联合治疗特异性膜增生性肾小球肾炎可能合并肾病综合征伴肾功能进行性降低者，建议初始治疗口服CTX或MMF+隔日或每日低剂量GC，不超过6个月狼疮性肾炎（LN）Ⅲ型（节段性）和Ⅳ型（弥漫性）初始治疗，推荐GC联合CTX或MMF治疗维持治疗，推荐环磷酰胺（AZA）1.5-2.5mg/(kg·d)或MMF1-2g/dbid，+口服小剂量GC（相当于≤10mg/d的泼尼松）Ⅴ型（膜性）持续肾性蛋白尿，推荐GC+一种免疫抑制剂（CTX、CNI、MMF、AZA）联合治疗少免疫沉积性局灶节段坏死性肾小球肾炎对AZA过敏或不能耐受者，建议使用MMF维持治疗，剂量最高至1g/次bid.KidneyDisease.ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)GlomerulonephritisWorkGroup.KDIGOClinicalPracticeGuidelineforGlomerulonephritis.KidneyIntSuppl2012;2:139–274.肾三病区推荐吗替麦考酚酯（MMF）治疗多种肾脏疾病儿童激素敏感型肾病综合征（反复复发）建议使用MMF以减少GC的使用，MMF起始剂量为1.2g/(m2·d)bid，治疗至少12个月激素抵抗型肾病综合CNIs和GC无效者，建议使用MMF、大剂量GC、或两者联合治疗特异性膜增生性肾小球肾炎可能合并肾病综合征伴肾功能进行性降低者，建议初始治疗口服CTX或MMF+隔日或每日低GC，不超过6个月.KidneyDisease.ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)GlomerulonephritisWorkGroup.KDIGOClinicalPracticeGuidelineforGlomerulonephritis.KidneyIntSuppl2012;2:139–274.《肾小球肾炎临床实践指南》2012：肾三病区有效缓解多种类型肾病综合征前瞻性、多中心的临床观察，难治性肾病综合征患者（微小病变型或系膜增生性，n=19），接受MMF和泼尼松联合治疗。起始剂量：MMF1-2g/d+泼尼松20-60mg/d，逐渐减量，治疗6个月。.ZhaoM,ChenX,ChenY,etal.ClinicalobservationsofMycophenolatemofetiltherapyinrefractoryprimarynephroticsyndrome.Nephrology(Carlton)2003;8(3):105-9.肾三病区有效缓解多种类型肾病综合征前瞻性、随机、对照、开放性研究，20名膜性肾病的肾病综合征患者分别接受MMF+泼尼松(n=11)或改良ponticelli（甲强龙/苯丁酸氮芥n=9）方案治疗，治疗6个月，随访15个月。ChanTM,LinAW,TangSC,etal.ProspectivecontrolledstudyonMycophenolatemofetilandprednisoloneinthetreatmentofmembranousnephropathywithnephroticsyndrome.Nephrology(Carlton)2007;12(6):576-81.肾三病区显著降低IgA肾病的持续性蛋白尿前瞻性、随机、对照研究，40名I