西医药理学第二十七章 抗菌药概论

第二十七章抗菌药概论2020/1/20西医药理2抗菌药：是指能抑制或杀灭细菌，用于防治细菌感染性疾病的药物。广义的细菌还包括放线菌、衣原体、支原体、立克次体和螺旋体。抗微生物药：指对病原微生物(细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、真菌、病毒等)具有抑制或杀灭作用，用于防治感染性疾病的药物。化学治疗药物：用于治疗病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物，简称化疗药。化学治疗：是指对病原微生物、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗，简称化疗。[概述]2020/1/20西医药理3化疗药抗微生物药抗寄生虫药抗恶性肿瘤药抗菌药抗真菌药抗病毒药抗生素人工合成抗菌药消毒防腐药2020/1/20西医药理4机体、抗菌药、病原微生物的相互关系抗菌药抗菌药机体机体病原微生物病原微生物抑制或杀灭作用抑制或杀灭作用耐药性耐药性2020/1/20西医药理51.抗菌药：能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。2.抗生素：某些微生物（细菌、真菌、放线菌）产生的代谢物质，对另一些微生物有抑制或杀灭作用。3.抗菌谱：指抗菌药的抗菌范围.广谱类：如氟喹诺酮类、四环素类、氯霉素等。窄谱类：对一种或有限的几种病原微生物有抑制、杀灭作用的；如青霉素G、异烟肼等。天然抗生素：由微生物培养液中提取的，如青霉素G。半合成抗生素：对天然抗生素进行结构改造后获得的，如头孢菌素。第一节常用术语2020/1/20西医药理64、抗菌活性：是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。评价指标：最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。5.抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物。杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的药物。2020/1/20西医药理76.化疗指数（CI）：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比值，即：CI=LD50/ED50。意义：是评价化疗药安全性的指标，化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。2020/1/20西医药理87.抗生素后效应（PAE）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。8.首次接触效应：抗菌药物初次接触细菌时产生强大的效应。2020/1/20西医药理9第二节抗菌药物作用机制与药物作用有关的细菌结构2020/1/20西医药理102020/1/20西医药理111.抑制细胞壁粘肽的合成胞浆内胞浆膜细胞膜外N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸二糖复合物直链十肽转肽酶粘肽磷霉素环丝氨酸↗↘万古霉素杆菌肽-内酰胺类2020/1/20西医药理122.增加胞质膜的通透性多肽类——增加细菌胞浆膜的通透性如多粘菌素多烯类——增加真菌胞浆膜的通透性如制霉菌素3.抑制核酸的合成①抑制叶酸的合成谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸对氨基苯甲酸(PABA)磺胺（-）甲氧苄啶（-）2020/1/20西医药理13②抑制DNA、RNA的合成如：喹诺酮类——（-）DNA回旋酶RFP——（-）依赖DNA的RNA多聚酶4.抑制蛋白的合成氨基苷类蛋白质合成全过程抑制药四环素类30S亚基抑制药氯霉素林可霉素类50S亚基抑制药大环内酯类2020/1/20西医药理14第三节细菌对抗菌药物的耐药性（一）耐药性（drugresistance）的概念耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。耐药性的分类：固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。注意：与耐受性相区别2020/1/20西医药理15（二）细菌耐药性产生机制1、产生灭活酶①水解酶：如-内酰胺酶青霉素型：水解青霉素类头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类②合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。2020/1/20西医药理162、改变靶位结构（1）改变靶蛋白结构如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变造成的耐药。（2）增加靶蛋白数量如：金葡菌对甲氧西林的耐药（3）生成耐药靶蛋白如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与β-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药2020/1/20西医药理173、降低细胞膜的通透性使药物不易进入菌体内如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药4、改变代谢途径如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸5、主动流出作用喹诺酮类大环内酯类等泵出菌体外外排蛋白系统（细菌细胞膜上）2020/1/20西医药理18抗生素是临床使用率最高的药物。如果医生某日未开抗生素的处方、药师未发放抗生素，那麽就意味着当日他们没有上班。22020/1/20西医药理19抗肿瘤药的出现会使人的寿命延长3年，抗菌药的出现使人的寿命延长10年。32020/1/20西医药理20上海药品不良反应监测中心统计（2003年上半年）抗菌药物致不良反应报告共248例，占不良反应总数的41%，其中六成以上为10岁以下儿童和50岁以上中老年人。122020/1/20西医药理21医学界流行一句话说，在美国买枪很容易，但买抗生素却很难。而中国正好相反。在发达国家,抗生素占总药品消费的30%,而我国高达80%，其中使用广谱抗生素和联合使用两种以上抗生素的占58％.合理使用抗生素已提高到关系民族和子孙后代健康的高度.132020/1/20西医药理22WHO曾发出警告：滥用抗菌药将使人类回到无抗菌药的时代142020/1/20西医药理23国家食品药品监督管理局规定从2004年7月1日起，各种处方类抗菌药物必须持执业医师处方才能购买。包括五类417个品种：抗生素(225)、磺胺类(51)、喹诺酮类(72)、抗结核(24)、抗真菌药物(45)这是我国加强抗菌药物的监督管理，遏制抗菌药物滥用的一个重要举措。162020/1/20西医药理24人类与耐药菌赛跑从细菌的耐药发展史可以看出，在某种新的抗菌药出现以后，就有一批耐药菌株出现。医学工作者开发一种新的抗菌药一般需要10年左右的时间，而一代耐药菌的产生只要2年的时间，抗菌药的研制速度远远赶不上耐药菌的繁殖速度。于是，人类与耐药菌开始了一场赛跑。这场赛跑的胜者是谁，人类尚无法预料382020/1/20西医药理25第四节抗菌药的合理应用用药原则：1、明确诊断：临床诊断、病原诊断2、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态4、防止滥用：（1）杜绝不必要用药：如病毒感染（2）避免局部用药（3）控制预防用药（4）合理联合用药2020/1/20西医药理26预防用药的指征1、预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性链球菌2、传染性疾病流行期：如SD预防流脑3、预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼炎4、预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药5、其他：如青霉素预防战伤气性坏疽2020/1/20西医药理27联合用药——目的1.增强疗效2.减少不良反应3.延缓或减少耐药性产生4.扩大抗菌谱2020/1/20西医药理281.病因未明的严重感染如急性重症感染2.单一药物难以控制的严重感染如细菌性心内膜炎3.单一药物难以控制的混合感染如腹腔脏器穿孔4.长期用药易产生耐药性如抗结核药5.联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量如两性霉素B+氟胞嘧啶治疗隐球菌性脑膜炎可使前者的毒性减少。6.药物不易渗入的部位感染如青霉素+SD预防流脑联合用药——指征2020/1/20西医药理291.协同作用（增强）：1+232.相加作用：1+2=33.无关作用：1+2=24.拮抗作用：1+22联合用药——结果2020/1/20西医药理30药物分类：Ⅰ繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类Ⅱ静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类Ⅲ快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类Ⅳ慢效抑菌药：磺胺类Ⅰ+Ⅱ：协同Ⅱ+Ⅲ：相加或协同Ⅰ+Ⅲ：拮抗Ⅱ+Ⅳ：无关或相加Ⅰ+Ⅳ：无关或相加Ⅲ+Ⅳ：相加如何正确地联合用药