多发性骨髓瘤的检验与影像诊断

多发性骨髓瘤的检验与影像诊断江津区人民医院肿瘤血液科彭春芳2016.10.13我国多发性骨髓瘤的诊断状况查阅2000至2008年国内有关MM误诊分析的文献49篇平均65.17%误诊率（全国1557例大样本调查）发病到确诊时间差异大，误诊时间15d一10年多科室就诊：骨科、推拿科、针灸科、风湿科、肾内科、消化科、呼吸科吕鸿雁，张金巧.多发性骨髓瘤1557例误诊资料分析.河北医药,2009，31（9）:1052-1054误诊原因首发临床表现复杂多样80~90%患者的首诊科室为非血液科室临床医生对MM缺乏认识1.应选用哪些实验室检查？2.各种检查的意义？3.如何对检查结果进行解释？诊断MMMM的检验与影像诊断常规检查生化检查骨髓检查M蛋白鉴定分型诊断免疫分型浆细胞标记指数染色体测定基因异常检测影像学检查血常规正细胞、正色素性贫血白细胞正常，偶见幼粒、幼红细胞或瘤样浆细胞血小板正常或减少，晚期血小板常减少血沉加快红细胞呈缗钱样排列常规检查血清钙磷和碱性磷酸酶：增高血清β2微球蛋白：增高肾功能：BUN、Cr升高血液流变学检查：血清粘滞度增加CRP：升高高尿酸血症血清总蛋白、白蛋白、球蛋白LDH增高血液生化检查骨髓检查骨穿：骨髓原、幼浆细胞（骨髓瘤细胞）明显增多。骨髓瘤细胞在骨髓内呈弥漫性分布，或灶性、斑片状分布。需要多次多部位穿刺，以免漏诊数量：国内标准为浆细胞15%,并有异常浆细胞或组织活检证实国外最低标准为异常浆细胞≥10%或组织活检证实形态：细胞浆呈灰蓝色，可见多核（2-3个核），核仁1-4个，初浆区消失，胞浆内可有少数嗜苯胺蓝颗粒，偶见嗜酸性球状包涵体或大小不等的空泡。核染色质疏松，有时凝集成大块，但不呈车轮状排列多发性骨髓瘤血象多发性骨髓瘤骨髓象（浆细胞样骨髓瘤细胞）更早期、更准确显示骨髓内瘤细胞的分布及细胞类型。病变始于红骨髓，瘤细胞常聚集成堆。阳性率近100%骨髓活检M蛋白定义本质上属于免疫球蛋白或其片断是由克隆性的浆细胞分泌在类别、亚类、型、亚型、基因型和独特型上相同的均一的免疫球蛋白其氨基酸顺序、空间构象、电泳特性都相同单克隆免疫球蛋白（M蛋白）血M蛋白鉴定血清蛋白电泳（SPEP）：M蛋白形成异常浓集带，位于γ区内，或β、α2区内可见一窄底的高峰。由于尿液可以浓缩许多倍，因此检查游离轻链时尿蛋白电泳（UPEP）比SPEP灵敏。80%的MM患者可发现M蛋白血清蛋白电泳(醋酸纤维膜电泳技术)：在给定的PH（8.8）条件下，根据其所带电荷数将其分离成各种片段。血清蛋白电泳由5个不同迁移率区带组成，每一区带含有一种或多种血清蛋白质：Alb、α1、α2、β、γ。血清蛋白电泳血清蛋白电泳M蛋白的诊断标准IgG≥35g/LIgA≥20g/LIgM≥15g/LIgD＞2.0g/LIgE＞2.0g/L本-周蛋白阳性＞1.0g/24h血清免疫球蛋白测定免疫固定电泳（IFE）：蛋白质在PH8.8电泳Buffer先分离，电泳后的蛋白与相应的5种抗血清γ（IgG）、α（IgA）、μ（IgM）和轻链К、λ（包括游离、非游离）形成复合物，并被固定在相应的位置上，比血清蛋白电泳更敏感、特异。目的是为鉴别血清蛋白电泳中出现的异常条带或M蛋白量少，用血清蛋白电泳方法无法鉴定。免疫固定电泳对骨髓瘤进行分型，敏感性是SPEP的10倍，不能定量尿蛋白检测尿常规：蛋白尿、血尿、管型尿尿蛋白：尿液中出现的自由轻链即本-周蛋白分型尿本周蛋白阳性率IgG-MM50-60%IgA-MM40%-50%IgD-MM80%IgM-MM10%－30%POEMS综合征阴性MGUS可有各型MM本周蛋白阳性率分型诊断-MM各型M成份分型特点分型发生率/比值免疫球蛋白定量血清蛋白电泳IgG50-60%明显升高或倒置IgG〉35g/L区IgA15-20%明显升高或倒置IgA〉20g/L及前γ区IgD1-5%明显升高或倒置IgD〉2.0g/Lβ-前γ区域IgM1%明显异常IgM〉15g/Lγ区IgE极罕见轻链型15-20%70%左右在血清电泳中没有M成份;30%的患者血清蛋白电泳中在α2-γ区出现低峰值的小M成份不分泌型MM约1%双/三克隆型＜1%1.是一种检测体内是否存在克隆性浆细胞的高度敏感的方法，通过免疫比浊法分别测定出血清中的游离轻链κ和λ的比率。2.κ/λ正常范围为0.26-1.65，比值低于0.26或高于1.65都说明κ和λ轻链量的异常。提示MM克隆性增殖。3.用于诊断并监测95%以上的各种类型的MM，淀粉样变、寡分泌型、不分泌型或轻链型MM。是严格CR的标准之一。血清游离轻链（sFLC）的检测细胞免疫表型正常浆细胞免疫表型为：CD38+、CD138+、CD19+、CD56-骨髓瘤细胞为：CD38+、CD138+、CD19-、CD56+MM恶性浆细胞的表面抗原标志特征CD10少数MM细胞表达，平均25%（10%-60%），表达此抗原的瘤细胞恶性度低，但现在认为所有的恶性细胞都有少量表达，与疾病进展有关，进展期患者血中有CD10表达的肿瘤细胞CD19极少表达，数量与预后成反比CD20极少表达，数量与预后成反比CD28与疾病进展有关CD86与疾病进展有关CD38MM高表达，在MGUS和反应性浆细胞增多症不表达或弱表达CD56MM高表达，在MGUS和反应性浆细胞增多症不表达或弱表达，高表达与预后不良有关CD95（Fas抗原）不表达与突变有关，意义不明浆细胞标记指数（PCLI）通过检测可掺入增殖浆细胞中的放射性核素氚标记的胸腺嘧啶脱氧核苷以测定浆细胞增殖活性的方法，可反映MM患者恶性克隆的增殖程度高和低PCLI与疾病进展时间呈反比PCLI是初诊MM患者一个重要预后因素染色体测定染色体G显带技术，FISH，比较基因组杂交技术（CGH）及光谱核型分析技术（SKY）使MM染色体数量和结构异常的检出率高达90%以上预后相关的染色体改变：如t（4；14）、t（14；16）、部分或全部13q缺失及17p13缺失，提示高剂量化疗后预后不良超二倍体和t（11；14）预后较好硼替佐米能逆转t（4；14）和染色体13缺失del(13q14)FISH检测可达40%阳性，该异常为预后不良的指征del(17p13)FISH检测可达55%阳性,与侵袭性病程经过和短的生存期相关MM的危险分层High-Risk(25%)FISH♦Del17p♦T(4;14)♦T(14;16)CytogeneticDeletion13CytogeneticHypodiploidyPCLI≥3%Standard-Risk(75%)Allothersincluding:♦Hyperdiploidy♦T(11;14)♦T(6;14)基因异常Ras家族基因突变：对患者长期生存及药物治疗反应均有负面影响t(4;14)(p16.3;q32.3)：特有，涉及癌基因为FGFR3，其表达失控为BMSC提供了持续生长的信号，激活Stat3，阻断Fas介导的细胞凋亡。重链基因重排：MM患者占55%-73%，与分期有关，IgG型常见。治疗期间利用PCR技术检测可作为疗效观察、预后判断及微小残留病灶的参考指标之一。影像学检查90%出现溶骨性病变60%发生病理性骨折10%出现弥漫性骨量减少或骨质疏松多发性骨髓瘤影像学检查-X线检查好发于富含红骨髓的部位，如脊柱（49%）、颅骨（35%）、骨盆（34%）、肋骨（33%）、肱骨近端（22%）、股骨（13%）X线表现：正常：约10%临床确诊病例，X线表现为正常。骨质疏松：好发部位的局部骨质疏松。多发性骨质破坏：穿凿状、蜂窝状、鼠咬状、皂泡状、蛋壳样。骨质硬化：很少见，治疗后较多出现软组织改变：病变周围可出现，胸膜下可出现，不跨越椎间隙。X线所见溶骨性破坏虫蚀样或穿凿样溶骨性破坏椎体压缩性骨折普遍性骨质疏松影像学检查-CT可发现早期病灶典型表现为骨局灶性或多发性溶骨性骨质破坏，示边缘清楚的小圆形低密度区，常见软组织肿块。CT扫描的优越性为其独特的高分辨率和清晰的横断面图像。能准确描述相关软组织肿块的程度，并可以为做组织学诊断而直接行针吸活组织检查在评估骨折风险和不稳定性方面有其特有的优势CT所见溶骨性破坏肋骨3D-CT：双侧肋骨多发低密度灶，以左侧为著后肋，形态不规整，可见骨痂形成影像学检查-MRI评价骨髓病变的一种较好的影像学检查方法能对肿块的大小及其侵袭硬膜外腔的程度以及肿块对脊髓或神经根压迫的水平和程度进行精确的评估可预测椎体骨折的风险冒烟型骨髓瘤的患者可发现异常的MRI显像在孤立性骨浆细胞瘤（SBP）的初诊及对骨和骨外病变的随访中是首选的检查方式对预后的意义：同时有局灶性和弥散性病变的常提示有较高的肿瘤负荷①正常型②弥漫型③局灶型④混合型⑤盐和胡椒型MRI所见溶骨性破坏和脊髓压迫影像学检查-放射性核素扫描-ECT核素检查可同时在同一患者骨骼上发现多种病变核素全身骨显像可用于有症状患者的随访，尤其对常年化疗的患者，可动态观察骨骼病灶的变化全身骨显像主要反映成骨活动，发现骨病变较X线提前3-6个月。骨髓瘤侵犯全身骨骼时，可表现为放射性聚集异常，由于此项检查主要反映骨骼的成骨病变，目前已不推荐用于骨髓瘤的诊断其它影像学检查DEXA扫描、PET扫描、PET/CT显像也开始应用在多发性骨髓瘤的骨显像上，在评价骨髓瘤骨病方面都有各自的优势PET-CT所见（L5横断面）PET-CT所见（L5横断面）MM诊断流程(2016NCCN)血常规LDH血钙、血白蛋白b2微球蛋白C反应蛋白免疫球蛋白定量24小时尿总蛋白SPEP和免疫固定电泳24小时UPEP和免疫固定电泳骨检查骨髓活检以及穿刺细胞遗传学检测FISHMRI：脊柱压缩性骨折及骨孤立性浆细胞瘤CT：骨骼外浆细胞瘤的评估PET/CT：骨浆细胞瘤组织活检：诊断孤立的骨骼内/外浆细胞瘤骨髓免疫组化骨髓流式细胞浆细胞标记骨髓和脂肪垫的淀粉样物质的检测血清游离轻链检测血粘度检测HLA分类临床表现•孤立性浆细胞瘤•冒烟型（非症状型）或I期骨髓瘤•活动性（症状型）II期/III期骨髓瘤Thanks