抗肿瘤药物的毒性反应

杨萍2013-03-22姑息治疗根治性治疗肿瘤外科手术放射治疗化学治疗（化疗）热点抗肿瘤药物肿瘤细胞正常细胞毒性反应影响患者生存质量限制剂量使用抗肿瘤药物的毒性反应近期毒性共有的毒性反应特点:发生较早,多见于增殖迅速的组织，产生骨髓抑制、消化道反应和脱发等特有的毒性反应特点:发生较晚，常见于长期大量用药后，可累及心、肾、肝、肺等重要器官远期毒性特点:主要见于长期生存患者，包括第二原发恶性肿瘤、不育和致畸1、药物外渗漏和化学性静脉炎抗肿瘤药物的组织刺激性有关强刺激性（组织坏死）:NVB、氮芥、多柔比星、柔红霉素、丝裂霉素、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、放线菌素D等刺激明显（灼伤）：氮烯咪胺、替尼泊苷、鬼臼乙叉苷等相对无明显刺激：环磷酰胺、甲氨蝶呤、博莱霉素、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、顺铂等刺激性分类预防措施静脉炎：防胜于治，一定比例稀释药物，调节滴速；选择好静脉（中心静脉）及深静脉置管；局部热敷渗漏：局部应用相关解毒剂（如：0.25%普鲁卡因溶液局部封闭），避免溃疡形成，促进损伤恢复2、过敏反应局部表现：沿静脉出现风团、荨麻疹或红斑，常见于多柔比星和表柔比星全身表现：Ⅰ型～Ⅳ型过敏反应，严重者导致死亡。常在用药开始后15分钟内出现症状或体征。可表现为颜面发红、荨麻疹、低血压、紫绀等。患者可诉有瘙痒、胸闷、言语困难、恶心、失听、眩晕、寒战、腹痛、便意及焦虑等紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、替尼泊苷、博莱霉素、多柔比星、左旋门冬酰胺酶、顺铂、奥沙利铂等。分子靶向药物中带有非全人源成分的单克隆抗体，如利妥昔单抗、西妥昔单抗等都可导致过敏反应较易发生过敏反应药物过敏反应的处理原则过敏反应发生率较高，程度较严重的化疗药物需要预防性抗过敏治疗，如：紫杉类、博莱霉素、L－门冬酰胺酶局部荨麻疹并非停药指征，但需要严密观察或治疗好转后继续用药如有全身过敏表现，应立即停药，联合应用H1,2-受体拮抗剂，糖皮质激素、升压药等对症治疗常规预防过敏反应方案地塞米松或强的松、扑尔敏、雷尼替丁常规剂量，用药前1天开始预防性治疗3、发热易引起发热的药物有博来霉素、更生霉素、多柔比星、吉西他滨、氮芥、光辉霉素、甲氨喋呤、氮烯咪胺、左旋门冬酰胺酶、阿糖胞苷及大多数细胞因子和单克隆抗体发热一般不需特别处理如淋巴瘤患者在使用博莱霉素过程中发热的现象，可在用药前以低剂量（1mg）作皮肤试验，严密观察体温、血压等4、造血系统反应细胞毒药物中，除博莱霉素、门冬酰胺酶和长春新碱等少数药物骨髓抑制作用轻微外，几乎所有细胞毒药物都有骨髓抑制反应。干扰素和三苯氧胺也可引起白细胞减少，但多不严重。皮质激素在某种程度上有骨髓保护作用。少数靶向药物，如索拉非尼也有轻中度的骨髓抑制作用（化疗的最大障碍）骨髓抑制的救治措施粒细胞减少口服利血生、鲨肝醇注射粒细胞集落刺激因子避免损伤性、侵入性操作及交叉感染粒细胞严重低下的患者实行隔离血小板低于20×109/L输注单采血小板皮下注射重组人白细胞介素11或血小板生长因子(TPO)5、消化系统反应黏膜炎、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，严重者甚至出现血性腹泻。食欲不振为化疗最初反应，出现于化疗后1～2天，一般无需特殊处理。孕酮类药物有助于改善食欲最常见反应易致恶心、呕吐的药物洛莫司丁、丙卡巴肼、氮芥、顺铂、氮烯脒胺、多柔比星、链脲霉素止吐药①5－HT3受体拮抗剂②甲氧氯普胺③地塞米松④氯丙嗪黏膜炎特征一般发生于化疗后5～7天抗代谢药物和抗生素类药物多见首先见于颊粘膜和口唇交接处对酸性刺激敏感为早期线索有龋齿和牙周病者多较严重反应常与剂量有关并呈累积性事先对患者介绍有关口腔卫生及护理的常识预防措施口腔炎特征发生率约为40%早期表现为轻度红斑和水肿，严重的口腔炎可引起溃疡、感染和出血多在化疗后5~14天出现，7~10天可愈合向患者介绍有关口腔卫生及护理的常识进食后30分钟用复方硼酸溶液、2·5%碳酸氢钠或1%双氧水含漱忌烟酒、避免食用过热、过凉、辛辣、粗糙的刺激性食物用含制霉菌素的口腔涂剂局部涂布口腔溃疡用中成药如冰硼散、珍珠散或锡类散涂布合理调整进食，进相当于室温的高营养流质或饮食急性期疼痛明显时可在进食前15~30分钟用抗组胺药或表面麻醉剂如普鲁卡因或利多卡因止痛预防、护理措施5-FU、CPT-11、甲氨喋呤、阿糖胞苷、更生霉素、羟基脲、柔红霉素、伊立替康、亚硝脲类、紫杉醇、吉非替尼、索拉非尼、干扰素和白介素-2等易致腹泻药物①停止化疗并及时对症治疗②进低纤维素、高蛋白食物、补充足够液体③避免对胃肠道有刺激的药物④必要时静脉补充液体和电解质⑤止泻药（易蒙停）治疗原则调整饮食，避免刺激性饮食避免进食产气性食物如糖类、豆类、碳酸饮料等严重腹泻时先进流质，逐渐改半流汁直至普食排便后用温水及软性肥皂清洗肛门，并保持肛门部干燥，表面涂氧化锌软膏，防止局部皮肤受损严重者可用高锰酸钾液坐浴大便异常留标本送检，疑有感染需行培养。护理措施神经毒性的化疗药物——长春新碱、长春花碱、长春酰胺、长春瑞滨，依托泊苷和顺铂及多西他赛、米托蒽醌便秘膳食富含纤维性食物及新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体缓泻剂（果导片）控制使用5-HT3受体拮抗剂腹部X光片了解肠道情况6、皮肤反应常见脱发、荨麻疹、红斑浮肿、色素沉着症、皮疹蒽环类和植物类药物脱发最为明显罕见吉非替尼西妥昔单抗甲沟炎卡培他滨索拉非尼手足综合症赛来昔布VitB67、心脏毒性蒽环类药物(如米托蒽醌)最常见多柔比星(阿霉素)最严重延迟性毒性型用药1～6个月后，表现为难逆转的心肌病变或心衰，多发生于用药总量超过550mg/m2的患者。与本身心脏疾病无关分类急性毒性型在用药后数小时至数天发生，可逆，停药后数天至2个月内可恢复正常，但少数可能出现心包炎曲妥珠单抗所致收缩性左化学性静脉炎，主要依靠预防防治措施辅用辅酶Q10、维生素C、E等清除自由基药物，降低心脏毒性有心脏疾病或纵隔接受过放疗的患者，慎用蒽环类药物，严格控制累积剂量严把用药指征，控制用药，联合化疗避免合用心脏毒性药物，并监测心电图、心功能，或联合应用右丙亚胺等表2常用蒽环类药物的推荐剂量表药物推荐剂量柔红霉素500～600mg/m2阿霉素450～550mg/m2，如与长春新碱、博来霉素、环磷酰胺联用或心脏、纵隔同时或曾经放疗者应减至300～450mg/m2表阿霉素以往未曾用过阿霉素者，最高累积量为900mg/m2；如曾用过阿霉素但低于550mg/m2，则用量为阿霉素剩余量的2倍阿克拉霉素不宜超过1100mg/m2；以往曾用过柔红霉素或阿霉素，则总量应在600mg以下吡喃阿霉素同表阿霉素米托蒽醌安全系数为表阿霉素的2倍8、肺毒性最常见药物博莱霉素、亚硝脲类、丝裂霉素最常见表现非特异性间质性肺炎、肺纤维化主要症状胸部X线表现为弥漫性或肺底部网状渗出阴影胸闷、呼吸困难、干咳、疲倦等，通常在停药数周至数月后出现肺功能试验常见一氧化碳弥散能力下降，并伴限制性通气功能障碍、低氧血症肺组织活检可见弥散性细胞损害、透明膜形成、间质性肺炎和血管内皮细胞和肺泡上皮细胞纤维化严格掌握药物应用量：BLM累积量≤300mg，卡氮芥≤1200mg/m2，环己亚硝脲≤1100mg/m2防治措施用药前对患者身体状况进行全面评估，高龄、肺功能不良慢性支气管炎患者禁用或慎用肺毒性发生率高的药物(BLM、BUS、MMC)避免联合使用或与放疗同时应用一旦发生毒性，立即停药，大剂量应用皮质类固醇激素，逐渐减量并维持配合有效抗生素预防感染，低氧流量吸入9、肝毒性特征多为急性损害，表现为中毒性肝炎和胆汁淤积，严重者可致肝硬化了解患者用药史、饮酒史及肝功能状况，化疗前、后定时检查肝功能，区别原发性、转移性肝癌和病毒性肝炎防治措施临床症状不甚明显，仅丙氨酸转移酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶显著升高等血清酶学改变，则停药后可自行恢复调节饮食，避免高糖、高脂饮食加重肝脏负担应用保肝药物(联苯双酯)有助降低转氨酶；类固醇激素利于改善症状、防止肝纤维化；应用VitB、大剂量VitC10、泌尿系统反应机理抗肿瘤药物肿瘤细胞杀尿酸沉积排尿障碍肾功能损害顺铂伤崩解最强临床特点多发生于用药7～12天，一月左右恢复，少数不可逆肾功能显示BUN、Cr升高，GFR下降多年高血压、糖尿病的老年患者，慎用或减量使用肾毒性强的化疗药防治措施化疗前评估患者的肾功能(常用指标为：血尿素氮、血肌酐、尿β2微球蛋白)肾毒性强的药物(DDP等)，要求应用前、后6小时内尿量保持在150～200ml/h，随后2～3天内维持尿量100ml/h以上使用MTX前一天水化、碱化尿液（pH7.4）至化疗结束后3天，同时监测血药浓度大剂量药物化疗时，合用促进尿酸排泄药肾功能异常，建议利尿剂合用肾血管扩张剂、抗氧化剂、碱性药物，保持尿液碱性且每日尿量大于3000ml11、神经系统毒性常见药物长春碱类、草酸铂、肽素类、顺铂、甲氨喋呤、5-FU、干扰素等剂量依赖性毒性，停药后可恢复毒性反应类别外周神经毒性中枢神经毒性长春碱、顺铂、草酸铂异环磷酰胺、5-FU防治措施胆碱能受体激动剂，禁食和胃肠减压，静脉营养支持忌冷食、冷饮，勿接触冷水或其他冷的物品个体化用药，密切观察，以减少不良反应发生周围神经炎时给予维生素Bl、B12等中医药，针灸，导泄灌肠12、出血、凝血障碍调整用药周期并减少药物剂量必要时，补充血小板治疗常见药物光辉霉素、左旋门冬酰胺酶、贝伐单抗、吉非替尼、伊马替尼处理原则13、远期反应免疫抑制肺纤维化第二原发恶性肿瘤生长迟缓、不育烷化剂类甲基苄肼长春花碱发生率6%-15%，放化疗综合可致其发生率升高不良反应监测及预防措施规范用药合理用药宣教与检测早发现早处理注重临床经验积累