第七章 主要组织相容性复合体及其编码分子

第八章主要组织相容性复合体及其编码分子MajorHistocompatibilitycomplex20世纪40年代已确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。各种哺乳动物都拥有主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC)，人的MHC统称为HLA。MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。掌握内容：MHC、HLA、H-2、MHCⅠ类分子、MHCⅡ类分子的概念；人的经典MHCⅠ类Ⅱ类基因及其编码的Ⅰ类Ⅱ类分子--HLA分子；MHC的多肽性和遗传特点；MHC分子和抗原肽的相互作用；HLA与临床医学。熟悉内容：小鼠的MHC—H-2；MHCⅢ类基因及其产物。了解内容：人和动物MHC命名，近交系小鼠（纯系小鼠）、HLA分型方法。组织相容性（移植）抗原[Histocompatibility(transplantation)antigens]:两个遗传背景不同的个体之间进行移植（grafted）时，存在于组织或细胞上的决定排斥反应（rejection）的抗原。主要组织相容性抗原（Majorhistocompatibility(MHC)antigens）：能够引起急性移植排斥反应的同种异型抗原称为主要组织相容性抗原，在排斥反应中是最重要的。定义（DEFINITIONS）:主要组织相容性复合体（MHCcomplex）：单一染色体上编码MHC抗原的一组基因。人白细胞抗原HLA(humanleukocyteantigens)：人的MHC抗原（MHCantigensofman）首先在白细胞表面检测到。H-2抗原（H-2antigens）：小鼠的MHC抗原。第一节MHC结构及其多基因特性多基因性是指MHC由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。MHC-I和MHC-II类基因的产物具有抗原提呈功能，直接涉及T细胞的激活和分化，参与调控特异性免疫应答。ClassIIClassIIIClassI第六对染色体一、经典的MHC-I类和MHC-II类基因HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂6p21.31。HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位，其产物是HLA-I类分子HLA-II类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成二、I类和II类基因的表达产物-HLA分子HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功能上各有特点。I类分子由重链（α链）和β2m组成，分布于所有有核细胞表面II类分子由α链和β链组成，仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如APC细胞、胸腺上皮细胞和人的活化T细胞两类等位基因产物的表达具有功共显性特点•HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功能上各有特点。HLA抗原类别分子结构肽结合结构域表达特点组织分布功能I类A、B、Cα链45kD（β2m12kD）α1α2共显性所有有核细胞表面识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用。II类DP、DQ、DRα链45kDΒ2m28kDα1β1共显性APC，活化的T细胞识别和提呈外源性抗原肽，与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用。免疫功能相关的基因血清补体成分编码基因抗原加工提呈相关抗原非经典I类基因炎症相关基因第二节MHC的多态性多态性的基本概念连锁不平衡性和单元型HLA多态性的产生及其意义一、多态性的基本概念多态性(polymorphism)指一个基因座位上存在多个等位基因（allele）。指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。共显性表达(codominance)一对等位基因同为显性称为共显性。HLA复合体中每一个等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中的HLA表型的多样性，达到107数量级。因此除了同卵双生者外，无关个体间HLA型别完全相同的可能性极小。A2A10B40B16A1A2B8B35HLA分子：A1，A2，B8，B35A个体AB个体BHLA分子：A2，A10，B40，B16二、连锁不平衡性和单元型连锁不平衡指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。单元型指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。三、HLA多态性的产生及其意义基因转换指两条染色体非同源部分发生DNA片段的转移。第三节MHC分子和抗原肽的相互作用抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础抗原肽和MHC分子相互作用的特点2、约束免疫细胞之间的相互作用—MHC限制性肽槽的顶面观MHC－I分子的肽槽由MHC-Ia链的a1和a2结构域组成，而MHC－II分子的肽槽由MHC-IIa链的a1和MHC-IIb链的b1结构域组成。前者的两端处于封闭状，而后者的两端则较为开放。MHC-I分子只能接纳9肽，而MHC-II分子则能接纳较长的肽段。P1P2P3P6P7P9ABCDEFP1P2P3P6P7P9P4P5P8NH3＋COO－ABDCEF结合抗原肽MHC-IMHC-I分子肽槽及其所结合抗原肽的顶面观（a）和纵向剖面图（b）显示：肽槽中共有6个深凹（以A、B、C、D、E、F代表），抗原肽（九肽）中的第2、3、6、7和9位的氨基酸残基侧链分别嵌入B、D、C、E和F之内，而第1、4、5和8位的残基侧链指向溶液面（与TCR接触）。N末端的第1位残基的氨基置于A口袋之内。第四节HLA与临床医学HLA与器官移植HLA分子的异常表达和临床疾病HLA与疾病的关联HLA与亲子鉴定和法医学ankylosingspondylitis(B27),强直性脊柱炎Psoriasisofthehand(Cw6)PsoriasisDermatitisHerpetiformis:MouthMucosa(DR3)Uveitis（眼色素层炎、葡萄膜炎）第五节MHC的生物学功能作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答作为调节分子参与固有免疫应答1、2、约束免疫细胞之间的相互作用—MHC限制性小结结构及多基因性Ⅰ类和Ⅱ类基因Ⅰ类和Ⅱ类HLA分子免疫功能相关基因MHC的多态性多态性连锁不平衡性和单元型意义MHC分子和抗原肽的相互作用HLA与临床医学MHC的生物学功能案例及思考题在一例杀人强奸案调查中,进行人精斑HLA-DQA1基因检查,结果显示犯罪嫌疑人的HLA-DQA1位点的基因型为2,4.2/4.3型,而现场精斑为1.2,3型,由于两者HLA-DQA1基因型别不同,因此排除了此人的犯罪嫌疑.HLA具有高度遗传多态性,在法医学个体识别中日益重要的应用价值。HLA-DQA1型别分析在刑事案件侦破中发挥着重大作用。其基因位于人类第六号染色体短臂上，可分为1.1、1.2、1.3、2、3、4.1、4.2/4.3等七个等位基因。利用HLA-DQA1基因分型方法,可对包括血液、牙齿、毛发根、精斑、精液与阴道液的混合斑、人体组织等送检检材进行个体识别检验。1、什么是组织相容性抗原和主要组织相容性基因复合体？试比较人和小鼠MHC基因图。2、MHCⅠ、Ⅱ类分子提成抗原的分子基础有何不同？3、细胞上MHCⅠ、Ⅱ类分子的异常表达在疾病的发生和免疫应答中有何意义？4、亲子鉴定的理论基础是什么？