免疫分子3-MHC

主要组织相容性复合体的定义majorhistocompatibilitycomplex,MHC现代免疫学理论认为，MHC是位于人或哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群，其主要功能是以其产物——MHC分子参与提呈抗原肽，进而激活T淋巴细胞，由此形成T细胞对抗原和MHC分子的双重识别，在特异性免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。主要组织相容性复合体*注意命名：基因编码产物(蛋白分子)统称MHCMHC抗原或分子小鼠H-2复合体人HLA基因HLA抗原或分子或HLA基因复合体•小鼠MHC（H-2复合体）的结构及其编码的分子人MHC（HLA复合体）一、HLA基因定位及结构------从个体水平认识MHC的结构及其多基因特性（一）、经典HLA基因：位于第6号染色体包括经典HLA-Ⅰ类基因和HLA-Ⅱ类基因（共有224个基因座位，其中128个为功能性基因）特点：产物参与抗原提呈，直接激活T细胞；显示高度多态性；调控特异性免疫应答。•经典HLA-Ⅰ类基因•经典Ⅰ类基因区的位置及座位（包括B、C、A三个座位）•经典HLA-Ⅰ类基因的产物：链链+2-m→HLA-Ⅰ类分子•经典HLA-Ⅱ类基因•经典Ⅱ类基因区的位置及座位（包括DP、DQ、DR三个亚区，每个亚区又包括两个或两个以上的功能性基因座位）•经典HLA-Ⅱ类基因的产物：链、链DR-DR、DQ-DQ、DP-DP→HLA-Ⅱ类分子(异二聚体)抗原加工提呈相关基因•位于HLA-Ⅱ类基因区内，各由两个座位组成，编码相应异二聚体分子，参与抗原的提呈过程。•种类：•抗原肽转运物其产物TAP参与内源性抗原肽向内质网腔的转运。•β型蛋白酶体亚单位其产物PSMB位于胞质溶胶中，参与对内源性抗原的酶解。•HLA-DM基因产物DM分子•HLA-DO基因产物DO分子•TAP相关蛋白基因产物TAP相关蛋白HLA复合体的其它基因非经典Ⅰ类基因•HLA-E基因•HLA-G基因•MHC-Ⅰ类链相关基因（MIC）炎症相关基因位于HLA-Ⅲ类基因区内•转录调节基因或类转录因子基因家族•肿瘤坏死因子基因家族•热休克蛋白（HSP）基因家族血清补体成分编码基因•位于HLA-Ⅲ类基因区内，位于HLA复合体的中部，编码补体C2、C4A、C4B、Bf成分。•其产物不参与抗原提呈，亦非膜结合分子。（二）、HLA基因遗传特征1.个体水平的多基因性2.高度多态性（polymorphism)——从群体水平认识HLA基因的多样性•多态性的概念:是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上的基因型，即可编码两种以上的产物。HLA复合体是迄今为止已知的人体最复杂的基因复合体，具有高度的多态性。•原因•复等位基因等位基因(allele)：位于一对同源染色体上对应位置的一对基因复等位基因：群体中同一座位所可能出现的基因系列•共显性(co-dominance)：一对等位基因同为显性，为共显性。HLA复合体中每一对等位基因均为共显性，在杂合状态下，同源染色体上的等位基因均表达出相应的产物。•生物学意义•是高等动物抵御不利环境因素的一种适应性表现，有利于维持种群的生存与延续。•给选择供者带来了很大困难。3.单体型遗传和连锁不平衡•表型、基因型与单体型的概念表型：某一个体HLA抗原特异性型别基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合单体型(haplotype)：HLA基因在同一条染色体上的组合。•单体型遗传的方式及意义•同胞之间•亲、子代之间•医学意义：选择器官移植供者、亲子鉴定(据目前已公布的HLA等位基因数据计算，全人类中HLA等位基因组合所形成的单体型的总数超过百万亿之多。)。连锁不平衡：意指分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的机率高于随机出现的频率。表明处于连锁不平衡状态中的等位基因往往经常地连在一起组成单体型。意义：检测单体型，选择供者；不利于分析和寻找免疫调控基因、疾病易感基因。(一)、HLA抗原的分子结构1.HLA-Ⅰ类分子•均有两条肽链，一为链（重链）另一为2-m•分区•肽结合区•1和2→肽结合槽同内源性抗原肽结合•具多态性•免疫球蛋白样区同T细胞表面CD8结合•跨膜区•胞浆区参与信号转导二、HLA抗原2.HLA-Ⅱ类分子•由和链组成的异二聚体•分区•肽结合区1和1结构域构成肽结合槽，同外源性抗原肽结合，多态性残基亦位于此•Ig样区非多态性部分，是Ⅱ类分子与T细胞表面CD4分子结合达的部位•跨膜区和胞浆区三、抗原肽-MHC分子复合物（pMHC)*MHC分子的主要功能即参与抗原提呈！1.pMHC的特征MHC分子与抗原肽的共同基序结合MHC-Ⅰ类分子抗原结合凹槽两端封闭，结合的抗原肽较短。MHC-Ⅱ类分子抗原结合凹槽两端开放，结合的抗原肽较长。*锚定位*锚定残基*共同基序2、MHC分子与抗原肽结合的相对选择性3、MHC分子与抗原肽结合的兼容性含三个层次的含义○共同基序中“x”可改变；○锚定残基往往不只一种；○不同MHC分子可结合具有相同基序的抗原肽。4.pMHC的生物学意义1、保证任一个体均能对自然界绝大多数种类的抗原产生免疫应答；2、决定某一个体对某种蛋白抗原是否产生应答；3、有助于设计多肽疫苗。5.HLA抗原的组织分布主要以膜型存在，也可出现在体液中HLA-Ⅰ类抗原•广泛分布在所有有核细胞表面，但表达密度各异•成熟的红细胞、成熟滋养层细胞、神经细胞不表达HLA-Ⅱ类抗原•不如HLA-Ⅰ类抗原广泛，主要表达在某些免疫细胞表面，如B、M/Mf、DC、Ta等。（一）、参与抗原加工和提呈（主要功能）T细胞激活的“双识别”（“TCR-肽-MHC”三元体）（二）、MHC的其他生物学作用1、参与对免疫应答的遗传调控本质：MHC分子抗原肽结合槽能否结合特定抗原肽及其亲和力的大小。2、限制免疫细胞间的相互作用（MHC限制性）3、参与免疫调节（表达水平、抗原提呈和MHC限制性）4、参与免疫细胞发育、成熟及中枢性自身耐受的建立5、调节NK细胞和CTL的细胞毒作用（KIR）。四、MHC的功能五、HLA与医学的关系1.HLA与疾病的相关性2.HLA分子的异常表达与疾病的关系•HLA-Ⅰ类抗原表达异常：肿瘤细胞表达↓•HLA-Ⅱ类抗原表达异常：某些AID如Ⅰ型糖尿病，表达↑3.HLA与器官移植4.HLA与输血(抗HLA抗体引起输血反应)5.HLA与母胎关系6.HLA与亲子鉴定和法医•亲子鉴定•个体识别