8第8章新版主要组织相容性复合体

UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG主要组织相容性复合体majorhistocompatibilitycomplexMHCLawsoftransplantationUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGmajorhistocompatibilitycomplexMHC:脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、在组织不相容引起的移植物排斥中起主要作用、在结构上为基因复合体。H2、HLA基因/分子以其产物提呈抗原肽进而激活T淋巴细胞，在启动适应性免疫应答中起重要作用。UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGMHC结构及其多基因特性经典的MHCI类和II类基因UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGHLA分子共显性表达UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG表1HLA复合体Ⅰ类和Ⅱ类基因区内的基因名称##*Ⅰ类基因Ⅱ类基因HLA—AHLA—DRAHLA—DQA1HLA—DOBHLA—BHLA—DRB1HLA—DQB1HLA—DMAHLA—CHLA—DRB2HLA—DQA2HLA—DMBHLA—EHLA—DRB3HLA—DQB2HLA—DNAHLA—FHLA—DRB4HLA—DQB3HLA—GHLA—DRB5TAP1HLA—H#HLA—DRB6#HLA—DPA1TAP2HLA—J#HLA—DRB7#HLA—DPB1LMP2HLA—K#HLA—DRB8#HLA—DPA2#LMP7HLA—L#HLA—DRB9#HLA—DPB2#UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG表2HLA复合体的等位基因极其产物HLA亚区/位点等位基因数抗原特异性数Ⅰ类基因区HLA—A5027HLA—B9759HLA—C348HLA—E4——HLA—G4——Ⅱ类基因区HLA—DR7623HLA—DQ419HLA--DP676HLA抗原的分子结构UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGHLAⅠ类抗原Ⅰ抗原由HLA-A、B、C基因编码的α链与β2微球蛋白非共价键结合的糖蛋白。Ⅰ类抗原分子顶部α1和α2区组成的抗原肽结合区呈沟槽状结构，α1和α2区各含4股β片层和1个α螺旋，呈对称排列而连接成一个沟槽，β片层组成槽底，其两侧由α螺旋组成。α3为T细胞CD8分子的识别部位MHCI类分子的氨基酸变化频率HLAⅡ类抗原MHCII类分子的氨基酸变化频率UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGHLAⅡ类抗原Ⅱ类抗原由Ⅱ基因编码，Ⅱ类基因编码的α链和β链非共价键连接的糖蛋白，α链和β链在内质网分别合成后，很快与第3条链–γ链结合成αβγ复合体，当复合体到达内体溶酶体结构，γ链解离、降解。γ链的存在使α、β链不能与其他蛋白结合，协助αβ复合体转运到内体/溶酶体结构。α1和β1区各自盘绕成一个α螺旋和β片层构成沟槽的一个侧壁和半个底面。β2为T细胞CD4分子的识别部位。UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGHLA抗原的分布UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGHLAⅠ类抗原的分布广泛分布于人体内各种组织的有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞。以外周血白细胞和脾、淋巴结、胸腺细胞的抗原量最为丰富，其次为肝、肺、肾和皮肤组织，主动脉、肌肉和神经组织中抗原量最少。成熟红细胞一般不表达该类抗原。UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGHLAⅡ类抗原的分布主要分布于职业性的APC和少数其他类型的细胞表面，如B细胞、单核---巨噬细胞、树突状细胞、并指状细胞、血管内皮细胞、精细胞等。T细胞上一般不表达该类抗原，但少数活化的T细胞也有该类抗原的表达。分布在细胞表面的HLA抗原，以可溶性形式出现在血清、尿液、唾液、精液及乳汁中。UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG免疫功能相关基因血清补体成分编码基因–C4B、C4A、C2、Bf抗原加工提呈相关基因非经典I类基因——HLAIb炎症相关基因UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG抗原加工提呈相关基因蛋白酶体β亚单位基因PSMB/低分子量多肽基因LMP：（lowmolecularmasspolypeptideorlargemultifunctionalprotease），包括LMP2、LMP7座位，蛋白酶体相关基因（proteasome-relatedgene）编码蛋白酶体β亚单位成分，参与内源性抗原的酶解。UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG抗原加工提呈相关基因抗原加工相关转运体基因TAPtransporterassociatedwithantigenprocessing:包括TAP1、TAP2座位，编码产物TAP（transporterofantigenicpeptides）位于内质网膜上，参与对内源性抗原的转运，使其进入内质网腔,并与MHCI类分子结合。UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG抗原加工提呈相关基因TAP相关蛋白基因：产物为tapasin,即TAP相关蛋白，对I类分子在内质网中的装配起关键作用，参与内源性抗原的加工和提呈。UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG抗原加工提呈相关基因HLA-DM基因：包括DMA、DMB座位，产物参与APC对外源性抗原的加工提呈，帮助溶酶体中的抗原片段进入MHCII类分子的抗原结合槽。HLA-DO基因：包括DOA、DOB座位，编码的DO分子是DM功能的负向调节蛋白。UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG非经典I类基因——HLAIbHLA-E分子:–由α链与β2微球蛋白组成，表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层细胞表面高表达；其抗原结合槽可结合HLA-Ia和HLA-G分子中的信号肽；产物向NK和部分CTL的C型凝集素型抑制性CD94/NKG2受体提呈自身抗原肽，抑制NK细胞活性。HLA-G分子:–UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG炎症相关基因TNF基因家族：转录调节基因或类转录因子基因家族：包括类I—κB基因，参与调节DNA结合蛋白NF-κB的活性MHCI类相关基因（MIC）家族：61个等位基因热休克蛋白基因家族：UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGMHC的多态性UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG多态性的基本概念多态性polymorphism:指一个基因座位上存在多个等位基因(allele)。即指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。HLA-B（805个）、HLA-DRB1（527个）UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG命名原则星号*前为基因座位，星号后为等位基因：HLA-DRB1*1102，代表Ⅱ类基因DRB1座位第1102号等位基因。HLA基因分型UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG连锁不平衡和单元型连锁不平衡:分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。单元型haplotype:染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。–汉族：A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23和A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGHLA多态性的产生及其意义MHC多态性在基因储备上造就了对抗原反应性和易感性不同的个体UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGMHC分子和抗原肽的相互作用UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGMHC分子和抗原肽的相互作用I类分子凹槽两端封闭，接纳的抗原肽长度有限，为8-10AA，II类分子凹槽两端开放，进入槽内的抗原肽长度变化较大，为13-17AAUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG抗原肽和MHC分子作用的分子基础MHC结合抗原肽的选择性基础：MHC不同座位或同一座位的不同等位基因结构上的差异，导致MHC抗原结合槽的结构改变。–锚定位：MHC抗原结合槽中结合的抗原肽，带有两个或两个以上的和MHC分子凹槽相结合的特定部位。–锚定残基：–共同基序：–核心序列：UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG抗原肽和MHC分子相互作用的特点–个体差异性：不同MHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，导致不同MHC基因产物提呈同一抗原分子的不同表位，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异。–包容性：一类MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。–组成共同基序的X氨基酸的可变性一种MHC分子结合多种抗原肽，活化多个抗原特异T细胞克隆不同MHC分子结合的抗原肽，可拥有相似的共同基序UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGMHC的生物学功能对蛋白质抗原的处理与递呈UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGStructureofA6-TcellreceptorboundtoMHCclassImoleculecomplexedwithanalteredHtlv-1TaxPeptideY8a.TheHIVpeptideisshowningray.MHCclassImoleculeisindarkblue,theassociatedbeta2microglobulininlightblue.Tcellreceptorisingreenandyellow.UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGStructureofacrystalstructureofacomplexofahumanTcellreceptor,influenzaHaAntigenPeptideandanMHCClassIIMolecule.ThealphaandbetachainsoftheMHCIImoleculesareindarkandlightblue.TheTcellreceptorisinyellowandgreen.TheinfluenzapeptideisingrayUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG调节免疫应答抗原肽—MHC—TCR复合体启动免疫应答–MHC是协同刺激分子：免疫应答中的双识别作用–MHC限制性：APC---TH；CTL细胞---靶细胞；TH细胞---B细胞MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者MHC参与构成种群基因结构的异质性参与T细胞在胸腺中的选择和分化UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGUNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG诱导同种免疫应答HLA在同种移植免疫反应中既是免疫原，又是靶抗原UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANG作为调节分子参与固有免疫应答补体基因的作用非经典MHCI类基因的作用炎症相关基因的作用UNIVERSITASAMOIENSISGAOFENGGUANGHLA与临床医学HLA与器官移植HLA分子的异常表达和临床疾病HLA与疾病的关联HLA是机体对疾病易感的主要遗传成分与疾病关联的原发成分HLA与疾病关联的机制HLA与亲子鉴定和法医学UNIVERSITASAMOIENSI