临床医学科研常用流行病学研究方法

常用临床研究设计方法随机对照试验RandomizedControlTrial,RCT1948年《英国医学杂志》发表的“链霉素治疗肺结核的随机对照试验”•核心：对照随机分组分组瘾匿“经验型”“科学型”例美国匹兹堡大学Fisher，应用RCT，在长达十年的研究中，推翻了乳腺癌根治术为唯一必要的手术的论点。从而，Fisher获得了1986年Lasker奖（仅次于诺贝尔医学奖）。二十世纪五十年代初，人们发现，乳房的淋巴液虽然大部分回流至同侧的腋窝淋巴结，但也有一部分淋巴液回流至内乳淋巴结，于是提出了在乳腺癌根治术的基础上，将内乳淋巴结和周围的脂肪淋巴组织也同时清除，这就是乳腺癌扩大根治术。此种术式曾于二十世纪五、六十年代，在国内外流行一时。但此后，人们发现：虽然理论上认为，这种方法可以提高患者的生存率及降低复发率；可是大量临床研究证明，乳腺癌的扩大根治术与根治术、改良根治术相比，乳腺癌患者的生存率并没有显著提高，反而还会带来一定的手术并发症和手术后遗症；而乳腺癌的根治术加用术后内乳淋巴结放射疗法，也可以收到与乳腺癌扩大根治术相同的疗效。故二十世纪七十年代以后，国内外已明显减少采用乳腺癌扩大根治术。目前乳腺癌扩大根治术主要应用于病灶位于乳房的中央或内侧、腋窝淋巴结有转移的Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者，或不能接受术后内乳区放疗者。案例单纯疱疹性脑炎是美国最常见的“散发性脑炎”。当时唯一的治疗是静注碘氧脲苷，Lerner等认为可明显降低致残率。专家组于1972年初首先对碘氧脲苷和安慰剂的疗效用双盲法进行了比较，选择的研究对象均为腰穿病原学确诊，至1973年结束，结果证明碘氧脲苷不比安慰剂有效，而且对骨髓有毒性，造成出血甚至死亡，从而推翻了Lerner等多年经验得出的结论。案例真实世界研究（realworldresearch,RWR）：患者对诊疗的选择完全取决于病情和自己意愿，是一个非随机、开放性、不使用安慰剂的非盲试验，与现实医疗环境更接近，不存在外推困难的问题，结果也相对真实可靠，但也由于“开放”产生了明显的观察者偏倚。研究目标人群•研究人群•（样本）实验组对照组有效无效有效无效随机分组RCT示意图安慰剂随机对照试验概述随机对照试验（randomizedcontroltrial,RCT）通过随机化的原则，将试验对象随机分成试验组与对照组，使非研究因素在实验组和对照组尽可能保持一致，给实验组施加干预措施，对照组同时给予安慰剂或不予处理，观察两组的结果差异，以评价干预措施的效果。应用：疗效研究预后评估研究二、研究实例阿糖腺苷的随机对照试验1）研究方法：在征得病人或亲人同意后，治疗前进行腰穿术分离单纯疱疹病毒。按腰穿结果分为两个组：病毒阳性组（28例）与阴性组（22例）。这两组均采用随机、双盲、安慰剂对照方法进行研究。阿糖腺苷和安慰剂由同一厂家提供。阿糖腺苷的治疗剂量：每日15mg/kg体重。腰穿阳性组阿糖腺苷和安慰剂治疗疗程为10天。腰穿阴性组为避免药物潜在的毒性作用，疗程为5天。2）结果：①可比性：两组在年龄、性别、主要病史与体征、合并细菌感染、脑水肿的对症治疗、腰穿时的麻醉时间长短和腰穿的大小等几十个因素均无显著性差异。②疗效比较：阿糖腺苷和安慰剂治疗的病死率比较腰穿阿糖腺苷安慰剂合计病死数病死率（%）合计病死数病死率（%）[phone]-111911327合计29621211048从表中可以看出，阿糖腺苷可使其病死率有70%下降到28%（P=0.03）。而腰穿阴性的两个治疗组之间病死率无显著性差异（P=0.28）。从而证实阿糖腺苷的治疗作用明显，出于医德方面考虑，安慰剂对照试验当即被中止。根据研究结果，美国当局随即批准了阿糖腺苷的临床应用，从而大大地提高了疱疹性脑炎的疗效。三、基本特征：对照组随机分组人为干预前瞻性研究（追踪随访研究结果）四、设计与实施（一）研究对象的选择纳入标准①研究对象具有代表性，在所选病人的年龄、性别、病型、病情方面要符合研究目的的要求；②所选研究对象对处理因素的反应较强烈，以利于实验容易取得预期的结果。在临床上，尽可能选择新发病例作为研究对象，一些老病例及重症病人对药物的疗效反应可能较差；③在医学研究中，研究对象应是自愿参加试验并签署知情同意书者，以减少伦理道德问题。排除标准这项措施主要是为了避免实验中的一些已知和未知的不良因素对研究对象的伤害。例：已知某项新药可能对肾功能有损害作用，那么，对于那些有肾功能障碍的对象就应排除在外。在此条件下可能会影响实验对象的代表性。例：厄多司坦铺助治疗呼吸道感染的多中心随机双盲Ⅱ期临床试验病例选择1病种选择急性气管支气管炎，慢性支气管炎急性加重期，支气管扩张症、肺脓肿、肺炎。（厄多司坦是一种新型的祛痰药物）2.纳入标准经临床及实验室检查确诊为上述疾病并且粘痰难以排出，痰液性质评分在2分以上（含2分）；年龄在18－65岁之间的住院及依从性好的门诊病人，性别不限；试验前未用过其他化痰药；育龄期女性在试验期间采取有效的避孕措施。3.排除标准妊娠或哺乳期妇女；半年内曾患急性心肌梗死、脑血管意外、严重创伤或行大手术者；合并严重的原发性心血管、肝脏、肾脏、造血系统病变代谢性疾病，或影响其生存的严重疾病，如肿瘤或艾滋病；怀疑或确定有酒精、药物滥用病史；过敏性体质及对本品或本类药物过敏者；在本研究之前3个月内参加过另一种药物的临床研究的病人。4.剔除标淮不符合本试验入选标淮者；观察期间同时接受其他化痰药物治疗者；不能坚持按计划完成试验或出现明显不良反应而中断治疗者，后者不参加疗效统计但列入不良反应统计。例赖诺普利治疗原发性高血压的临床疗效观察120例轻、中度原发性高血压患者进入随机双盲对照试验，试验药赖诺普利与对照药依那普利各60例。急性心肌梗死早期门冬氨酸钾镁治疗多中心随机对照试验资料与方法一、患者选择1入选标准：（1）发病24h内的急性心肌梗死，包括Q波性和非Q波性心肌梗死；（2）有或无心律失常和心力衰竭等并发症。2排除标准（1）收缩压＜80mmHg，二度二型房室传导阻滞，三度房室传导阻滞，严重窦性心动过缓（心率＜50次／min），若24h以内恢复者仍可入选；（2）血钾＞55mmol／L；（3）肾功能不全（血肌酸＞20mg/dl。对照组的设立对照的意义：1、安慰剂效应的影响；2、向均数回归：一些具有极端的临床症状、体征或化验指标的病人，即使不进行治疗处理，在其后的连续测量中，这些指标也有向正常值（均数）趋近的倾向3、药物不良反应导致结果的差异。4、霍桑效应（Hawthorneeffect)5、疾病的自行缓解安慰剂对照标准对照空白对照对照的种类空白对照对照组不给任何处理。主要用于所考核的治疗措施非常特殊，如外科手术，或试验药物的不良反应非常明显，无法使病人处于盲态的治疗方法。厄多司坦铺助治疗呼吸道感染的多中心随机双盲Ⅱ期临床试验厄多司坦模拟胶囊（安徽邦宁制药有限公司提供竣甲司坦模拟片（广州白云山制药总厂提供）在外形、气味、包装、标签和其他特征均分别与厄多司坦胶囊和竣甲司坦片一致。分早、中、晚3种药袋，外观一致。厄多司坦组早、晚药袋中各装有厄多司坦胶囊1粒、竣甲司坦模拟片2片冲午药袋内装有竣甲司坦模拟片2片；竣甲司坦组早、晚药袋内各装有厄多司坦模拟胶囊1粒、竣甲司坦片2片户午药袋内装有竣甲司坦片2片。所有病人早、中、晚餐后各服药一次。氧氟沙星随机对照治疗细菌性感染的临床评价本文用国产氧氟沙星（奥复星）进行临床试验，治疗呼吸道、泌尿道、肠道等感染，并与头泡拉定及诺氟沙星作对照进行比较。试验组与对照组各101例。治疗方法呼吸道其它感染者用氧氟沙星一日二次，口服。对照组用头抱拉定，一日二次。疗程均为7～11天。肠道与泌尿系感染对照组选用诺氟沙星口服，一日二次。治疗组亦用氧氟沙星，剂量与用法同上。疗程均为5～14天。曲马多在分娩镇痛中的应用1993年8～10月，对我院产科分娩的60例产妇进行了随机临床分组对照研究，根据随机表进入实验（曲马多应用）组及对照（空白）组，两组各30例。实验组：宫口开大2～3cm时，臀大肌注射曲马多100mg。对照组：按上述同样条件进入研究，但按产科常规处理，不给予任何镇痛药物。（二）样本含量的估计达到实验目的所需的最小样本含量。样本大小的影响因素（1）实验因素的预期作用大小：如果处理因素的预期作用大，效果好，则所需样本就少一些。反之，若处理因素作用不明显，则所需样本就要大一些。（2）实验分组：分组愈多，所需的样本量越大。（3）统计学检验的需要1、按专业要求估计病例数2、根据统计学要求估计病例数3、按照新药审批要求完成病例数第Ⅰ期临床试验受试人数不少于２０人，第Ⅱ期临床试验组与对照组病例数不少于１００对，第Ⅲ期临床试验试验组与对照组病例数不少于３００对，第Ⅳ期临床试验试验组病例数不少于２０００例。如果按统计学要求或专业要求估计出来的病例数未能满足审批要求，需增加病例数达到规定的标准。计算公式计数效应指标计量效应指标研究方法（三）随机化分组1)目的：避免偏倚、使两组均衡可比；便于统计学处理。2）原则：①患者和医生都不知道患者应进入哪一组；②患者和医生均不能以上一个患者已经被分到哪一组来推测下一个患者应进入哪一组；③患者进入试验的顺序是通过随机方法求出来的，有清楚的操作过程。按患者的生日、就诊日期、住院号、就诊顺序等的奇偶来分组，不能达到随机化分组的目的。RCT常用的随机化分组方法有三种：A）单纯随机法采用随机数字进行分组。例：将10例患者随机分到甲、乙两组。先将患者编号，然后任意指定随机数字表的行或列，将随机数字依次排在编号下，按数字大小排序，1-5为甲组，6-10为乙组：患者编号12345678910随机数字00418676796847220520排序15108976423所属组别甲甲乙乙乙乙乙甲甲甲B）区组随机法将条件相近的试验对象配成一组，称为配伍组合。然后将每个配伍组中的试验对象按随机的方法分到各个对比组中。例：将16个试验对象分成4个配伍组，即1-4号为第一配伍组，5-8号为第二配伍组，余类推，接受甲、乙、丙、丁四种处理方式。先编号，然后查随机数字表，任意指定4行，每行只随机取1-4，其余数舍去。排列如下：受试者编号12345678910111213141516随机数字3214432131243214所属组别丙乙甲丁丁丙乙甲丙甲乙丁丙乙甲丁C）分层随机法先在研究对象的主要特征中，选出几个（最好是2-3个）对治疗效果影响较大的特征，如性别、年龄、病情、临床类型等，然后按这几个特征把所有研究对象分成若干层，再在各层内分别进行单纯化随机分配。SAS统计软件程序•Dataa;•Dounit=1to12;•If(unit=6)thentreat=1;•Elsetreat=2;•Output;•End;•Procplanseed=*****;•Factorscenter=4block=24unit=12;•Outputdata=a;•Procprint;•Run;（四）盲法应用为了确保试验的科学性，排除来自受试者、观察者以及研究者的倾向性偏倚，宜实行盲法。单盲:受试对象双盲：观察者和受试对象三盲：资料分析处理（五）注意事项1．试验组与对照组执行观察的同一性：同等地对待每一个组。2．试验观察指标与判断标准的同一性：1）统一观察指标与判断标准；2）排除任何有意无意的倾向性；3）应具有客观性、可重复性、可操作性；盲法测量（如不让检测人员知道标本来自试验组还是对照组，以避免倾向性）3．试验期限的一致性：4.试验期长短合适：RCT研究某种治疗措施的效果，要有一段效应期才能观察到。试验期过短过长都不合适。过短，效应可能没有达到足够的强度；过长，往往又没有太多必要。应注意远期疗效，如降脂药物安妥明有确切的近期降脂效应，曾为临床广泛应用。但降脂治疗的目的，是为了预防动脉粥样硬化及其并发症的发生和发展；而安妥明的远期效应显示，其总体病死率反而高于安慰剂组，故失去了它的临床降脂治疗的实用价值。（六）效果指标1、指标的选择：（1）客观指标例：氧氟沙星随机对照治疗细菌性感染的临