第二十八章-调血脂药与抗动脉粥样硬化药(精)

第二十八章调血脂药与抗动脉粥样硬化药药理教研室刘凤岐思考：常用的调血脂药物有哪些？如何发挥作用的？（作用机制）第一节动脉粥样硬化（AS）一.AS（atherosclerosis）概述:1.AS是心脑血管疾病的重要病理学基础;其并发症是人口死亡的主要原因之一。•AS的发生，有许多诱发因素，继续发展，则有可能发生心、脑、肾动脉的痉挛、栓塞；•冠心病的基本病变就是冠状动脉粥样硬化；2.动脉粥样硬化（AS）的进展非常缓慢；有报到认为：AS的开始（植根）于青少年→病变发展在中年→病情发生在晚年；3.发病机制未明：脂肪浸润学说：脂质代谢失常→血浆中的胆固醇、甘油三脂、磷脂等脂质沉积在动脉内膜上→与其他成分一起形成粥样斑块→造成动脉管腔狭窄，同时动脉壁增厚、硬化。血小板聚集和血栓形成学说：损伤反应学说：克隆学说：4.动脉粥样硬化（AS）的病理切片发现:血管内膜细胞下层,有大量的胆固醇、甘油三脂等脂质的成分,认为其主要来自血液中的血脂;5.胆固醇的循环:胆固醇在肝脏合成→释放入血→与载脂蛋白（apo）结合→形成低密度脂蛋白（LDL）;多余的胆固醇则由高密度脂蛋白（HDL）转运回肝脏;胆固醇在有病变的血管中,如缺氧、血管内皮损伤、吸烟等刺激→产生的氧自由基→使胆固醇游离，并沉积在血管内膜细胞下层→形成动脉粥样硬化（AS）。二.血脂的概述:1.血脂是血浆或血清中所含的脂类;2.包括:(1).胆固醇胆固醇酯总胆固醇(Ch)游离胆固醇(TC)(2).甘油三脂(TG)-又称:三酰甘油(3).磷脂(PL)(4).游离脂肪酸(FFA)3.血脂的转运:(1).血脂与载脂蛋白（apo）结合→形成脂蛋白（LP）→才能溶于血浆，并进行转运和代谢；(2).脂蛋白是由蛋白质、胆固醇、甘油三酯和磷脂等组成的复合体;(3).含胆固醇、甘油三酯多者密度低，少者密度高;(4).由于脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种脂质高于正常，称为高脂血症,也称为高脂蛋白血症;4.利用超速离心法，脂蛋白可分为：(1).乳糜微粒（CM）；(2).极低密度脂蛋白（VLDL）；(3).中间密度脂蛋白（IDL）；(4).低密度脂蛋白（LDL）；(5).高密度脂蛋白（HDL）。5.脂蛋白的蛋白质部分是一种特殊球蛋白，基本组成分为载脂蛋白(apo)A、B、C、D、E，主要与脂质结合形成水溶性物质，为转运脂质的载体。(1).VLDL(极低密度脂蛋白)：主要成分为甘油三酯（TG）、载脂蛋白(apo)B、apoC→转运内源性TG到周围组织（包括血管壁）→接受HDL的胆固醇酯(CE)成为IDL→最终形成LDL。(2).LDL(低密度脂蛋白)：转运胆固醇（酯）→到周围组织细胞（包括血管内皮细胞和平滑肌细胞），→细胞表面有LDL受体→apoB为其配体。(3).HDL(高密度脂蛋白)：含有较多的载脂蛋白（apo）A，而胆固醇较少→在循环中与周围组织细胞（包括动脉壁）接触→而获得胆固醇→并转运至肝脏代谢,即所谓逆向转运。6.意义:血脂在血液中的转运，与载脂蛋白(apo)相结合→形成脂蛋白；当代谢发生紊乱→脂蛋白比例失调→则发生高脂蛋白血症;但并非所有的脂蛋白升高都是促进动脉粥样硬化(AS)病变的发生、发展的；有的脂蛋白升高→促进、加重AS的；有的脂蛋白升高→起降低血脂作用→抗AS的，例：高密度脂蛋白（HDL）；∴现在，将降血脂药更名为调血脂药；AS的危险因子---促进、加重AS的；(1).血浆中浓度高于正常值为高脂蛋白血症→易致动脉粥样硬化(AS)者；极低密度脂蛋白（VLDL）;中间密度脂蛋白（IDL）;低密度脂蛋白（LDL）;载脂蛋白(apo)B∵VLDL(极低密度脂蛋白)中含有较多载脂蛋白(apo)B-;(2).血浆中浓度低于正常者，也是AS的危险因子;包括：高密度脂蛋白(HDL)；载脂蛋白(apo)A；∵高密度脂蛋白(HDL)中含有较多载脂蛋白(apo)-A;有抗动脉粥样硬化（AS）作用：(1).高密度脂蛋白HDL水平升高、载脂蛋白(apo)↑浓度→有利于促进外周组织移除胆固醇→从而防止动脉粥样硬化(AS)的发生。(2).总之：凡能使VLDL、LDL、apoB及TC（总胆固醇）、TG（甘油三酯）降低的药物;使HDL、apoA升高的药物；均有抗动脉粥样硬化（AS）作用。第二节抗动脉粥样硬化药调血脂药（降血脂药）；抗氧化药；抗动脉壁损伤药；抗血小板聚集及血栓形成药。常用的调血脂药物:一.主要降低血浆胆固醇:(一).他汀类:-----HMG-CoA还原酶抑制剂：-羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA).(1).70年代：美伐他汀;(2).80年代以后：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀;(二).胆汁酸结合树脂（胆酸鳌合剂）考来烯胺（消胆胺）、考来替泊（降胆宁）;(三).酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制药:----甲亚油酰胺;二.主要降低TG(甘油三酯)类：(一).贝特类:苯氧芳酸衍生物氯贝特（氯贝丁脂，安妥明）,吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特等;(二).烟酸nicotinicacid抗氧化药：---抗氧化剂.常用药物:1.VitC、VitE→有很强的抗氧化作用→以减少氧自由基的生成；2.普罗布考(丙丁酚):主要用于各型高胆固醇（Ch）血症。常用的调(降)血脂药物:一.主要降低血浆胆固醇（Ch）:主要降低TC(总胆固醇)、LDL(低密度脂蛋白)的药物;Ch(胆固醇)分为：胆固醇酯和游离胆固醇，两者相加为TC(总胆固醇);Ch(胆固醇)在动脉粥样硬化（AS）病变的发生、发展起很重要的作用；主要药物：他汀类；胆汁酸结合树脂（胆酸鳌合剂）(一).他汀类:-----HMG-CoA还原酶抑制剂：-羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA).特点:1.常用药物:(1).70年代：美伐他汀;(2).80年代以后：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀;2.作用机制:(1).HMGN(羟甲基戊二酸单酰)-CoA还原酶是肝细胞合成Ch(胆固醇)过程中的限速酶;是内源性Ch(胆固醇)合成的关键;(2).他汀类竞争性抑制HMG-CoA还原酶,，使内源性Ch(胆固醇)合成减少;羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)是限速酶，被抑制，被减少→则Ch(胆固醇)在肝内的合成减少；竞争性抑制机制：∵他汀类与羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)的化学结构相似，且和HMG-CoA还原酶的亲和力高，可高达几千倍；∴他汀类竞争性地与HMG-CoA还原酶结合→从而达到抑制作用→使内源性Ch(胆固醇)合成减少;(3).他汀类→Ch(胆固醇)合成减少→可起调(降)血脂作用：降低血浆Ch浓度;还通过负反馈调节→导致肝细胞表面LDL(低密度脂蛋白)受体→代偿性增加或活性增强→降低血浆LDL浓度；继而导致→极低密度脂蛋白（VLDL）代谢加快→VLDL↓；继发→高密度脂蛋白(HDL)↑；3.临床应用:(1).调血脂:是临床常用,有效的药物之一.(2).为目前降血浆胆固醇最强的他汀类药物主要用于高胆固醇血症;(3).对原发性高胆固醇血症、杂合子高胆固醇血症、肾性高脂血症，为首选药。(4).氟伐他汀改善胰岛素抵抗→糖尿病首选(5).不良反应轻,注意肝损害,肝病慎用;(二).胆汁酸结合树脂（胆酸鳌合剂）特点:1.主要药物：(1).考来烯胺（消胆胺）,考来替泊（降胆宁）;(2).口服不吸收，与胆汁酸形成络合物。2.药理作用：(1).阻断胆汁酸的肝肠循环，促进胆固醇向胆汁酸转化。激活7-α-羟化酶，肝内Ch经7-α-羟化酶的作用转化为胆汁酸;胆固醇减少可刺激细胞合成LDL受体，→以摄取血浆LDL，使LDL↓；(2).减少胆固醇吸收：∵其吸收需胆汁酸参与;3.临床应用：(1).主要用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa型高脂蛋白血症（以LDL、胆固醇增多为主）；(2).对纯合子家族性高LDL血症无效;4.不良反应：影响脂溶性维生素吸收;(1).水溶性维生素：B族(B1、B2、B6、烟酸）、PP、C、K（K3、K4）等；(2).脂溶性维生素：A、D、K（K1、K2）、E等;(3).由于应用剂量较大→消化道反应：例：考来烯胺(消胆胺)→有特殊的臭味和一定的刺激性→食欲↓等。(三).酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制药:----甲亚油酰胺特点:1.ACAT(酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶)的作用:(1).使细胞内Ch(胆固醇)转化为CE(胆固醇酯);(2).促进肝细胞VLDL(极低密度脂蛋白)的组成和释放;(3).促进小肠Ch的吸收;(4).促进巨噬细胞泡沫细胞的形成;(5).因而促进动脉粥样硬化（AS）病变的形成;2.酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制药:----甲亚油酰胺(1).抑制ACAT(酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶)的作用:阻滞细胞内Ch(胆固醇)转化为CE(胆固醇酯)→减少外源性Ch的吸收；阻滞Ch在肝脏形成VLDL(极低密度脂蛋白)；阻滞外周组织CE(胆固醇酯)的蓄积和泡沫细胞的形成→有利于Ch(胆固醇)的逆向转运→使血浆及组织Ch↓；HDL(高密度脂蛋白)：含有较多的载脂蛋白（apo）A，而胆固醇较少→在循环中与周围组织细胞（包括动脉壁）接触→而获得胆固醇→并转运至肝脏代谢,即所谓逆向转运。(2).酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制药:----甲亚油酰胺∵抑制ACAT→可发挥:调血脂作用;抗动脉粥样硬化（AS）作用;主要用于极低密度脂蛋白（VLDL）↑和低密度脂蛋白（LDL）↑的病人。二.主要降低TG(甘油三酯)类：(一).贝特类:苯氧芳酸衍生物.特点:1.药物：氯贝特（氯贝丁脂，安妥明）,吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特等;2.机制:促进分解;抑制合成;3.主要降低TG及VLDL，轻度升高HDL。(二).烟酸nicotinicacid特点:1.为水溶性B族维生素;2.机制：降低TG(甘油三酯)：（1）抑制脂肪酶，肝脏TG合成减少；（2）抑制肝脏VLDL(极低密度脂蛋白)载脂蛋白的合成→血浆TG降低。3.广谱调血脂药:(1).对多种高脂血症有效；(2).主要用于混合型高脂血症、高TG(甘油三酯)血症、低HDL(高密度脂蛋白)血症；4.与他汀类或贝特类合用→可提高疗效;5.胃黏膜刺激重→溃疡病慎用,饭后服;6.可使糖耐量降低→糖尿病慎用。抗氧化药：---抗氧化剂.一.氧自由基:1.氧自由基在影响动脉粥样硬化（AS）病变的发生、发展中的多个过程和环节；2.新近研究发现:(1).VLDL(极低密度脂蛋白)→也可被氧化→促AS作用↑;(2).HDL(高密度脂蛋白)→也可被氧化→抗AS作用↓,而转化为促AS作用;3.∴防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰→是阻止动脉粥样硬化（AS）病变的发生、发展的重要措施;二.常用药物:1.VitC、VitE→有很强的抗氧化作用→以减少氧自由基的生成；2.普罗布考(丙丁酚):抗氧化作用较强＞调血脂作用;(1).抗氧化作用较强:普罗布考(丙丁酚)→被氧化为→普罗布考自由基→阻断脂质过氧化→减少脂质过氧化物的产生→减缓动脉粥样硬化（AS）病变的发生、发展过程;(2).调血脂作用较弱:普罗布考能抑制HMG-CoA还原酶---羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA).→使内源性Ch(胆固醇)合成减少;3.与他汀类--洛伐他汀等合用→可增强其调血脂作用(协同作用);4.主要用于各型高胆固醇（Ch）血症;5.长期使用→延缓、减轻动脉粥样硬化（AS）病变的发生、发展→降低冠心病的发病率、死亡率→提高患者的生存质量。思考：常用的调血脂药物有哪些？如何发挥作用的？（作用机制）