制药用水及制药用蒸汽指南最新

1GMP制药用水及制药用蒸汽技术指南（讨论稿）2009-10-29GMP工程技术中心发布2目录一、引言二、适用范围三、水的质量标准（一）饮用水（二）纯化水（三）注射用水（四）其他级别的水四、不同级别的水在药品生产中的应用五、制水系统的设计（一）总体设计要求（二）纯化水系统（三）纯蒸汽发生器及蒸馏水机六、储罐和环路的设计（一）总体设计要求（二）典型的纯化水储存及分配环路模式（三）典型的注射用水储存及分配环路模式（四）储罐（五）呼吸滤器（六）管道（七）循环泵（八）热交换器（九）使用点（十）过程检测与控制七、制药用水材料及安装工艺要求（一）接触材料（二）保温（三）清洁与钝化（四）其他3八、工艺用水管理九、水系统运行与验证（一）试运行（二）系统确认文件（三）系统确认及其取样程序（四）验收标准与确认报告十、水系统的日常监控（一）水系统的日常监测（二）特定工艺用水系统（三）纯化水与注射用水（四）制药用水常见问题十一、制药用水系统的消毒和灭菌（一）部分细菌和真菌在不同温度条件下的生长情况（二）常见细菌的致死时间（三）制药用水中热源的去除（四）紫外线杀菌在水处理中的应用（五）臭氧灭菌在水处理中的应用十二、水系统日常运行及维护保养十三、实验室用水十四、取样（一）取样规程（二）纯化水和WFI监控点阀门的选用（三）取样和检测十五、制药用蒸汽（一）引言（二）蒸汽的制备和分配（三）蒸汽质量属性及其检测（四）纯蒸汽系统的性能确认（五）纯蒸汽系统的常规监测与再确认4十六、术语十七、参考文献5一、引言水是药物生产中用量最大、使用最广的一种原料，用于生产过程及药物制剂的制备。不同要求的药品，决定了对水的不同质量的需求。Wateristhemostwidelyusedsubstances,rawmaterial,oringredientintheproduction,processing,andformulationofcompendialarticles.(USPGeneralInformationsection1231)在水的处理、储存和分配的过程中，水的质量（包括微生物学和化学质量）控制是人们关注的焦点。微生物可能在水处理单元、储存分配环节繁殖，对水系统而言，采取消毒和各种防止微生物繁殖的其他措施，避免微生物污染至关重要。二、适用范围本指南借鉴了欧盟体系中对制药用水系统及蒸汽系统的行业规范及指南，并参考了国际制药协会、WTO及美国药典对制药用水和蒸汽系统的要求编写，可以帮助读者了解国际现代制药用水及蒸汽系统的要求，加快与国际接轨的步伐，保证上市药品的质量。三、水的质量标准（一）饮用水饮用水（Potable-Water）：通常为自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水。饮用水的质量，在WTO的饮用水指南、ISO标准，各国和各地区标准中都有规定，其质量必须符合国家标准GB5749-2006《中华人民共和国标准生活饮用水卫生标准》的相关规定。表1水质常规指标及限值指标限值1、微生物指标①6总大肠菌群（MPN/100mL或CFU/100mL）不得检出耐热大肠菌群（MPN/100mL或CFU/100mL）不得检出大肠埃希氏菌（MPN/100mL或CFU/100mL）不得检出菌落总数（CFU/mL）1002、毒理指标砷（mg/L）0.01镉（mg/L）0.005铬（六价，mg/L）0.05铅（mg/L）0.01汞（mg/L）0.001硒（mg/L）0.01氰化物（mg/L）0.05氟化物（mg/L）1.0硝酸盐（以N计，mg/L）10(地下水源限制时为20)三氯甲烷（mg/L）0.06四氯化碳（mg/L）0.002溴酸盐（使用臭氧时，mg/L）0.01甲醛（使用臭氧时，mg/L）0.9亚氯酸盐（使用二氧化氯消毒时，mg/L）0.7氯酸盐（使用复合二氧化氯消毒时，mg/L）0.73、感官性状和一般化学指标色度（铂钴色度单位）15浑浊度（NTU-散射浊度单位）1水源与净水技术条件限制时为3臭和味无异臭、异味肉眼可见物无pH（pH单位）不小于6.5且不大于8.5铝（mg/L）0.2铁（mg/L）0.3锰（mg/L）0.1铜（mg/L）1.0锌（mg/L）1.0氯化物（mg/L）250硫酸盐（mg/L）250溶解性总固体（mg/L）1000总硬度(以CaCO3计，mg/L）450耗氧量（CODMn法，以O2计，mg/L）3水源限制，原水耗氧量＞6mg/L时为5挥发酚类（以苯酚计，mg/L）0.002阴离子合成洗涤剂（mg/L）0.34、放射性指标②指导值总α放射性（Bq/L）0.57总β放射性（Bq/L）1①MPN表示最可能数；CFU表示菌落形成单位。当水样检出总大肠菌群时，应进一步检验大肠埃希氏菌或耐热大肠菌群；水样未检出总大肠菌群，不必检验大肠埃希氏菌或耐热大肠菌群。②放射性指标超过指导值，应进行核素分析和评价，判定能否饮用。表2饮用水中消毒剂常规指标及要求消毒剂名称与水接触时间出厂水中限值出厂水中余量管网末梢水中余量氯气及游离氯制剂（游离,mg/L）至少30min4≥0.3≥0.05一氯胺（总氯，mg/L）至少120min3≥0.5≥0.05臭氧（O3，mg/L）至少12min0.30.02如加氯，总氯≥0.05二氧化氯（ClO2，mg/L）至少30min0.8≥0.1≥0.02表3水质非常规指标及限值指标限值1、微生物指标贾第鞭毛虫（个/10L）＜1隐孢子虫（个/10L）＜12、毒理指标锑（mg/L）0.005钡（mg/L）0.7铍（mg/L）0.002硼（mg/L）0.5钼（mg/L）0.07镍（mg/L）0.02银（mg/L）0.05铊（mg/L）0.0001氯化氰（以CN-计，mg/L）0.07一氯二溴甲烷（mg/L）0.1二氯一溴甲烷（mg/L）0.06二氯乙酸（mg/L）0.051,2-二氯乙烷（mg/L）0.03二氯甲烷（mg/L）0.02三卤甲烷（三氯甲烷、一氯二溴甲烷、二氯一溴甲烷、三溴甲烷的总和）该类化合物中各种化合物的实测浓度与其各自限值的比值之和不超过11,1,1-三氯乙烷（mg/L）2三氯乙酸（mg/L）0.18三氯乙醛（mg/L）0.012,4,6-三氯酚（mg/L）0.2三溴甲烷（mg/L）0.1七氯（mg/L）0.0004马拉硫磷（mg/L）0.25五氯酚（mg/L）0.009六六六（总量，mg/L）0.005六氯苯（mg/L）0.001乐果（mg/L）0.08对硫磷（mg/L）0.003灭草松（mg/L）0.3甲基对硫磷（mg/L）0.02百菌清（mg/L）0.01呋喃丹（mg/L）0.007林丹（mg/L）0.002毒死蜱（mg/L）0.03草甘膦（mg/L）0.7敌敌畏（mg/L）0.001莠去津（mg/L）0.002溴氰菊酯（mg/L）0.022,4-滴（mg/L）0.03滴滴涕（mg/L）0.001乙苯（mg/L）0.3二甲苯（mg/L）0.51,1-二氯乙烯（mg/L）0.031,2-二氯乙烯（mg/L）0.051,2-二氯苯（mg/L）11,4-二氯苯（mg/L）0.3三氯乙烯（mg/L）0.07三氯苯（总量，mg/L）0.02六氯丁二烯（mg/L）0.0006丙烯酰胺（mg/L）0.0005四氯乙烯（mg/L）0.04甲苯（mg/L）0.7邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（mg/L）0.008环氧氯丙烷（mg/L）0.0004苯（mg/L）0.01苯乙烯（mg/L）0.02苯并(a)芘（mg/L）0.00001氯乙烯（mg/L）0.005氯苯（mg/L）0.3微囊藻毒素-LR（mg/L）0.00193、感官性状和一般化学指标氨氮（以N计，mg/L）0.5硫化物（mg/L）0.02钠（mg/L）200表4农村小型集中式供水和分散式供水部分水质指标及限值指标限值1、微生物指标菌落总数（CFU/mL）5002、毒理指标砷（mg/L）0.05氟化物（mg/L）1.2硝酸盐（以N计，mg/L）203、感官性状和一般化学指标色度（铂钴色度单位）20浑浊度（NTU-散射浊度单位）3水源与净水技术条件限制时为5pH（pH单位）不小于6.5且不大于9.5溶解性总固体（mg/L）1500总硬度(以CaCO3计，mg/L)550耗氧量（CODMn法，以O2计，mg/L）5铁（mg/L）0.5锰（mg/L）0.3氯化物（mg/L）300硫酸盐（mg/L）300表A.1生活饮用水水质参考指标及限值指标限值肠球菌（CFU/100mL）0产气荚膜梭状芽孢杆菌（CFU/100mL）0二(2-乙基己基)己二酸酯（mg/L）0.4二溴乙烯（mg/L）0.00005二噁英（2,3,7,8-TCDD，mg/L）0.00000003土臭素（二甲基萘烷醇，mg/L）0.00001五氯丙烷（mg/L）0.03双酚A（mg/L）0.01丙烯腈（mg/L）0.1丙烯酸（mg/L）0.510丙烯醛（mg/L）0.1四乙基铅（mg/L）0.0001戊二醛（mg/L）0.07甲基异莰醇-2（mg/L）0.00001石油类(总量，mg/L）0.3石棉（＞10mm，万/L）700亚硝酸盐（mg/L）1多环芳烃（总量，mg/L）0.002多氯联苯（总量，mg/L）0.0005邻苯二甲酸二乙酯（mg/L）0.3邻苯二甲酸二丁酯（mg/L）0.003环烷酸（mg/L）1.0苯甲醚（mg/L）0.05总有机碳（TOC，mg/L）5萘酚-b（mg/L）0.4黄原酸丁酯（mg/L）0.001氯化乙基汞（mg/L）0.0001硝基苯（mg/L）0.017镭226和镭228（pCi/L）5氡（pCi/L）300（二）纯化水纯化水（PurifiedWater）：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。纯化水在符合所在地区国家药典质量标准化学和微生物限度的同时，应保护纯化水贮存及使用的过程中免受污染并防止微生物繁殖。纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。纯化水欧洲、美国、中国现行药典规定对比表中国药典（2005版）欧洲药典（第6版）**USP31*来源本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得由符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换或其它适宜方法制得由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求或WTO饮用水指南的饮用水经适宜方法制得性状无色澄明液体、无臭，无味无色澄明液体，无臭，无味/酸碱度符合规定//氨≤0.3μg/ml//11氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物符合规定//硝酸盐≤0.06μg/ml0.2μg/ml/重金属≤0.3μg/ml0.1μg/ml/铝盐/用于生产渗析液时方控制此项目/易氧化物符合规定符合规定/总有机碳/≤0.5μg/ml≤0.5μg/ml电导率/符合规定符合规定细菌内毒素/0.25E.U./ml/无菌检查//只有灭菌纯化水才需要无菌检查，储罐中的水只有微生物限度检查微生物纠偏限度(actionlimit)≤100个/ml≤100个/ml≤100个/ml注：1.美国药典中规定：（1）企业自用的纯水监测TOC和电导率，供商用的纯水，应符合无菌纯水的试验要求。表中所列为企业自用纯水的监测项目。（2）纯水不得用于制备肠外制剂（注射剂）。2.欧洲药典中TOC和易氧化物项目，可任选一项监控。纯化水生产贮存过程中，应有适当措施确保对总好氧菌数有效监控。应建立适当的警戒限度及纠偏限度，以便及时发现不良趋势。（三）注射用水注射用水（WaterforInjection）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。注射用水（WFI）是药典收载的最高质量等级的水，不同的药典在WFI的质量标准中规定了它的纯化技术。12注射用水欧、美、中现行药典规定对比表注射用水中、欧、美现行药典规定对比表中国药典2000版欧洲药典2000增补版USP29来源本品为纯水经蒸馏所得的水由符合法定标准的饮用水或纯水经适当方法蒸馏而得由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要